Nat Aging | 子宫内膜衰老伴随H3K27ac丢失和孕激素受体减少，进而影响生育能力

随着社会的发展和生活方式的改变，越来越多的女性选择在35岁以后生育，这引发了关于高龄妊娠对怀孕结果影响的广泛关注。高龄妊娠与多种不良妊娠结果相关，包括生育能力下降、流产、胎儿生长受限、死产和妊娠高血压等。尽管卵子和胚胎质量的下降是高龄不孕的主要原因，但子宫内膜衰老对生育能力的影响仍存在争议。子宫内膜是胚胎着床的关键部位，其容受性（即接受胚胎的能力）是一个复杂的过程，涉及多种生长因子、激素、细胞黏附分子和表观遗传修饰的调控。然而，子宫内膜衰老如何影响这些过程尚不清楚。

近日，国际权威期刊Nature Aging上在线发表了题为“Endometrial aging is accompanied by H3K27ac and PGR loss”的最新研究成果，该研究旨在探讨子宫内膜衰老对生育能力的影响，特别是H3K27ac（组蛋白H3第27位赖氨酸的乙酰化）和PGR（孕激素受体）的丢失如何影响子宫内膜容受性。研究通过对年轻（<35岁）和中年（≥35岁）患者的子宫内膜样本进行转录组学分析，发现H3K27ac的丢失与中年组子宫内膜容受性受损密切相关。进一步的实验表明，H3K27ac的减少导致PGR表达下降，而PGR是子宫内膜容受性的关键调节因子。此外，研究还通过小鼠模型验证了H3K27ac和PGR在子宫衰老中的作用，为未来临床实践中提高辅助生殖技术的安全性和有效性提供了理论基础。

研究首先分析了北京大学第三医院生殖医学中心1149名患者的临床数据，发现中年组（≥35岁）患者的生化妊娠率、临床妊娠率和活产率显著低于年轻组（<35岁），这表明子宫内膜衰老对生育能力有负面影响。进一步的组织学分析显示，中年患者的子宫内膜上皮细胞异常增殖，基质细胞的蜕膜化功能失调，表现为蜕膜化标志物PRL和IGFBP1的表达显著下降。

研究通过转录组学分析发现，中年组子宫内膜中PGR和其他与子宫内膜容受性相关的正向调节因子显著下调。进一步的表观遗传学分析表明，H3K27ac的丢失与PGR表达下降密切相关。H3K27ac是一种与转录激活相关的组蛋白修饰，在子宫内膜基质细胞中，H3K27ac在蜕膜化过程中积累，激活IGFBP1等关键基因的表达。研究还发现，H3K27ac的“作家”和“读者”基因在中年组中下调，而“擦除器”基因则上调，这与H3K27ac水平的下降一致。

研究进一步探讨了H3K27ac和PGR在基因组水平上的共调控作用。通过CUT&Tag技术，研究发现H3K27ac和PGR在基因组上的结合位点存在显著的相关性，尤其是在基因启动子区域。H3K27ac和PGR的共丢失影响了多个与子宫内膜容受性相关的基因，如FOXO1、HOXA10和HAND2。这些基因在中年组中表达显著下调，表明H3K27ac和PGR在调控子宫内膜容受性相关基因中具有协同作用。

为了进一步验证H3K27ac和PGR在子宫衰老中的作用，研究使用了10个月大的C57BL/6J小鼠模型。与年轻小鼠相比，老年小鼠的子宫表现出H3K27ac水平下降和PGR表达减少，同时伴有子宫内膜容受性受损的表型。通过向年轻小鼠的子宫角注射H3K27ac的抑制剂A485，研究发现这导致了类似衰老的表型，包括PGR表达下降、子宫内膜容受性受损和胚胎着床失败。这些结果表明，H3K27ac的丢失是子宫衰老的一个关键标志，而PGR是H3K27ac的下游靶标。

综上所述，本研究揭示了子宫内膜衰老对生育能力的负面影响，并阐明了H3K27ac丢失和PGR表达下降在其中的关键作用。H3K27ac不仅直接调控PGR的表达，还与PGR协同调控与子宫内膜容受性相关的基因网络。通过小鼠模型的验证，研究进一步证实了H3K27ac在维持子宫内膜容受性和胚胎着床中的重要作用。这些发现为未来开发针对子宫内膜衰老的诊断标志物和治疗策略提供了新的方向，有望改善高龄女性的生育能力。

图 衰老的子宫内膜表现出子宫内膜容受性受损

 

原始出处：

Endometrial aging is accompanied by H3K27ac and PGR loss. Nat Aging. 2025 May;5(5):816-830. doi: 10.1038/s43587-025-00859-5. Epub 2025 May 20. PMID: 40394215.

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