一、引言

液体超负荷是重症监护病房（ICU）中常见且严峻的临床挑战。危重症患者常因急性肾损伤（AKI）、脓毒症和失代偿性心力衰竭等疾病，出现体液正平衡、血管外肺水增加及继发器官功能障碍（临床试验检索：利尿剂 AND AREA [病情] ICU 或 AREA [病情] 危重症 或 AREA [病情] 重症监护病房）。利尿剂（尤其是袢利尿剂）已成为 ICU 处理液体超负荷的核心手段，因其能快速排出体液，改善肺功能和血流动力学，甚至可能降低死亡率，尽管需要精确调整剂量并密切监测。本报告深入评估利尿剂在 ICU 中的应用，涵盖药理学基础、各类利尿剂及给药策略、利尿剂抵抗现象，以及对危重症患者临床结局的影响。

二、背景与药理学原理

ICU 中使用利尿剂的病理生理学基础，源于疾病引起的体液分布改变与肾脏排泄多余液体能力之间的相互作用。在危重症患者中，脓毒症、毛细血管渗漏和肾灌注减少等因素常导致液体超负荷，进而引发肺水肿、氧合障碍和死亡率升高。袢利尿剂（如呋塞米）因其强效排钠利尿作用而被广泛应用，其通过抑制亨利氏袢粗升支的 Na⁺/K⁺/2Cl⁻协同转运体，显著增加尿钠和水的排泄。相比之下，噻嗪类利尿剂作用于远曲小管，常用于袢利尿剂单药治疗未能产生足够利尿反应的利尿剂抵抗病例。这种药理学差异凸显了 “肾单位顺序阻断” 策略的合理性，这对优化 ICU 利尿剂治疗策略至关重要。

三、利尿剂种类与作用机制

A. 袢利尿剂

以呋塞米为代表的袢利尿剂起效迅速但作用时间短，需重复给药或持续输注以维持治疗浓度。这类药物高度与蛋白质结合，依赖近端小管的有机阴离子转运体主动分泌；在低白蛋白血症（ICU 常见情况）时，药物向作用部位的转运可能受损，从而降低疗效。此外，非甾体类抗炎药（NSAID）的使用和慢性肾脏病（CKD）可通过干扰肾小管分泌进一步减弱利尿反应，可能需要更高剂量才能达到预期效果。

B. 噻嗪类及噻嗪样利尿剂

噻嗪类利尿剂（包括美托拉宗和氢氯噻嗪）通过阻断远曲小管的 NaCl 协同转运体发挥作用。它们常与袢利尿剂联合使用以克服利尿剂抵抗，尤其适用于袢利尿剂疗效下降的晚期肾功能不全患者。其较长的半衰期和持续作用有助于维持负钠平衡，但使用时电解质紊乱风险增加，尤其是低钾血症。

C. 其他利尿剂

ICU 中使用的其他利尿剂包括碳酸酐酶抑制剂（如乙酰唑胺）和保钾利尿剂（如螺内酯）。当积极袢利尿剂治疗继发代谢性碱中毒时，可加用乙酰唑胺，其通过抑制近端小管的碳酸氢盐重吸收，减轻碱血症并增强排钠。保钾利尿剂虽利尿作用较弱，但在缓解低钾血症（ICU 高剂量利尿剂治疗的常见并发症）方面具有重要价值。

四、ICU 利尿剂给药策略

ICU 利尿剂治疗的目标是在实现液体清除的同时，保持肾灌注并避免电解质紊乱。给药策略需根据患者的临床状态、基础疾病和利尿剂反应性进行个体化调整。

A. 间歇推注 vs. 持续输注

袢利尿剂间歇推注给药操作简单，可根据急性反应调整剂量，但其血浆浓度会出现峰值和谷值，可能促进 “利尿后钠潴留”，导致 “制动现象”。相比之下，持续输注提供稳定的血浆浓度，通过在给药间隔内维持高于排钠阈值的药物水平，可能产生更可预测的利尿效果并克服利尿剂抵抗。多项研究比较了这两种模式，尽管持续输注在慢性肾功能不全等特定患者群体中显示出优势，但其在降低死亡率等硬终点方面的优越性仍存在争议。

B. 联合利尿剂治疗

利尿剂抵抗是 ICU 管理中的常见问题，尤其在 AKI、心力衰竭或脓毒症患者中，远曲小管的代偿性钠重吸收会限制袢利尿剂的疗效。此时，将袢利尿剂与噻嗪类或噻嗪样利尿剂联合使用可形成 “肾单位顺序阻断”，增强排钠并促进更显著的负液体平衡。这种方法需要密切监测电解质水平，因为协同作用可能导致严重低钾血症和低钠血症，需使用钾补充剂或保钾利尿剂来减轻这些不良反应。

C. 辅助治疗

增强利尿剂反应的其他方法包括为低白蛋白血症患者静脉输注白蛋白，通过增加药物游离分数，可能促进呋塞米向作用部位的转运。此外，在急性失代偿性心力衰竭患者中，高渗盐水与利尿剂联合使用可通过对抗 “制动现象” 和短暂增加渗透性利尿来改善利尿剂反应性。

五、利尿剂抵抗：病理生理学与处理

利尿剂抵抗（定义为尽管袢利尿剂剂量递增但利尿反应不足）是 ICU 处理液体超负荷的主要障碍。其病因具有多因素性，包括肾灌注不足导致的药物递送减少、远端钠重吸收增强，以及低白蛋白血症或 NSAID 等伴随用药引起的药代动力学改变。呋塞米应激试验（FST）是一种新兴的评估利尿剂反应的方法，通过给予标准化剂量的呋塞米并监测后续尿量，预测 AKI 进展和肾脏替代治疗需求。这种床旁诊断工具可能帮助临床医生识别可能受益于辅助治疗或更高利尿剂剂量的患者，尽管需要前瞻性试验进一步验证。

六、利尿剂治疗的临床结局

A. 液体平衡与氧合

有效的利尿可改善呼吸衰竭患者（如急性呼吸窘迫综合征（ARDS）或心力衰竭患者）的液体平衡、减轻肺水肿并改善氧合。液体超负荷的缓解不仅改善呼吸力学，还可能缩短机械通气时间和 ICU 住院时间，尽管临床试验在死亡率等硬终点方面结果不一。

B. 肾功能与 AKI

利尿剂在 AKI 患者或 AKI 高危患者中的应用存在争议。尽管利尿剂能有效将少尿型 AKI 转为非少尿型 AKI 并促进液体清除，但似乎无法改善肾脏固有功能恢复或减少肾脏替代治疗需求。事实上，部分研究表明早期使用利尿剂与 AKI 风险增加相关，可能因过度液体清除导致肾灌注不足。挑战在于平衡液体清除的益处与肾功能恶化的风险，这凸显了个体化给药策略和仔细监测患者的重要性。

C. 电解质紊乱与代谢异常

低钾血症、低钠血症和代谢性碱中毒等电解质失衡是 ICU 利尿剂治疗的公认并发症。噻嗪类利尿剂与袢利尿剂联用时，由于远曲小管钠和钾排泄增加，进一步升高这些紊乱的风险。密切监测血清电解质并预防性补充电解质，是降低这些风险和优化患者结局的关键。

D. 对死亡率和 ICU 住院时间的影响

尽管部分观察性数据表明，积极利尿治疗可通过减少液体超负荷和加速撤机改善临床结局，但随机对照试验数据并未一致证明其降低死亡率的益处。ICU 人群的异质性和利尿剂方案的差异导致总体结论不明确，强调需要进一步高质量、多中心试验来明确利尿剂治疗与临床硬终点之间的关联。

七、ICU 实践中的注意事项

A. 个体化治疗与患者选择

鉴于影响利尿剂疗效的因素复杂（包括肾功能、血清白蛋白水平、伴随用药和液体超负荷的基础病因），治疗方案必须高度个体化。例如，在严重低白蛋白血症患者中，临床医生可能考虑将白蛋白与呋塞米联合使用以增强利尿剂递送，尽管支持这一方法的证据仍存在争议。同样，利尿剂启动时机至关重要：在血流动力学不稳定患者中早期使用可能引发肾灌注不足并恶化结局，而在血流动力学相对稳定阶段延迟使用可能增强利尿剂反应性。

B. 监测与剂量调整

密切监测尿量、液体平衡、肾功能和血清电解质是指导剂量调整和预防并发症的关键。呋塞米应激试验（FST）等床旁工具可提供关于利尿剂反应性和 AKI 进展可能性的有价值预后信息，有助于制定个体化治疗方案。此外，有效管理通常需要多学科协作，将临床判断与规范化监测策略相结合，确保液体清除的益处不会以肾功能或电解质稳定为代价。

C. 特殊人群

ICU 中的某些亚群需要定制化利尿剂策略。例如，心力衰竭患者常存在显著液体潴留，可能受益于更高剂量袢利尿剂和联合治疗，但同时也面临更高的利尿剂抵抗和电解质异常风险。同样，儿科 ICU 患者的血流动力学和药代动力学特征与成人不同，需谨慎调整剂量并密切监测以避免不良结局。术后患者和肝硬化患者是另一类特殊人群，其液体超负荷管理因血管内容量状态改变和肝肾综合征等并发症易感性而复杂化，进一步强调个体化治疗的必要性。

八、争议与挑战

尽管有数十年临床经验，利尿剂在 ICU 中的应用仍存在重大争议。主要挑战之一是缺乏关于最佳给药策略或启动时机的共识，患者异质性导致临床反应差异显著。此外，尽管持续输注在理论上有利于维持稳定血浆浓度，但尚无明确证据证明其在降低死亡率或缩短 ICU 住院时间等有意义临床结局方面优于间歇推注。利尿剂抵抗现象不仅使液体管理复杂化，还引发过度利尿和继发肾损伤的担忧，凸显了在有效液体清除与维持充足器官灌注之间必须实现的微妙平衡。

九、未来方向与研究重点

鉴于当前临床实践中的不确定性和可变性，迫切需要进一步随机对照试验来更精确地界定利尿剂在 ICU 中的作用。未来研究应聚焦于液体超负荷和利尿剂抵抗的标准化定义，以及不仅涵盖液体清除和呼吸状态改善，还包括肾功能恢复和死亡率等长期结局的可靠终点。新兴研究领域包括探索血管加压素受体拮抗剂和钠 - 葡萄糖协同转运蛋白 2（SGLT2）抑制剂等新型利尿剂，这些药物在心力衰竭和 CKD 人群中已显示出前景，可能最终在 ICU 中得到应用。此外，呋塞米应激试验等诊断测试的开发和验证，有望早期识别利尿剂抵抗和进展为严重 AKI 的高危患者，从而促进早期干预并可能改善结局。

十、讨论

利尿剂在 ICU 中的临床应用体现了有效液体清除与电解质紊乱、肾灌注不足和利尿剂抵抗等风险之间的平衡难题。一方面，其益处显而易见：合理使用利尿剂可缓解液体潴留、改善肺氧合，并可能缩短机械通气时间。另一方面，高剂量或剂量调整不当的利尿剂方案存在风险（包括引发或加重 AKI 的可能性），需要个体化和高度监测的方法。

临床医生在 ICU 中启动利尿剂治疗前必须考虑多个因素。基于血流动力学稳定性、基线肾功能以及心力衰竭或肝病等伴随疾病的患者选择至关重要。这些因素不仅决定利尿剂种类的选择，还影响给药方式和辅助治疗需求。在许多情况下，利尿剂的合理使用需要进行试验性治疗，即仔细评估初始反应，并根据尿量、电解质水平和体重变化等临床参数迅速调整。

利尿剂使用与肾脏结局之间的相互作用仍是重症监护肾病学中最具争议的问题之一。尽管利尿剂能有效缓解液体潴留，但关于其对肾脏恢复和总体生存影响的研究结果不一。这一矛盾凸显了以下观点：尽管液体超负荷本身有害，但用于纠正它的干预措施也存在固有风险，尤其是在基线肾功能受损的脆弱人群中。
近年来出现的一个特别有趣的领域是辅助药物在增强利尿剂疗效中的潜在作用。例如，袢利尿剂与噻嗪类利尿剂联合使用已被证明可通过对不同肾单位节段钠重吸收的顺序阻断来克服某些形式的利尿剂抵抗。类似地，静脉充血评估工具和中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（NGAL）等生物标志物的使用，可能有助于预测利尿剂反应不良风险患者，并相应指导辅助治疗。

尽管取得了这些进展，仍存在若干挑战。ICU 中利尿剂给药的标准化方案迫切需要制定，因为当前实践在不同机构间（甚至同一中心的不同临床医生之间）差异显著。这种标准化不仅有助于通过减少可变性开展更好的临床研究，还可通过更一致地应用最佳实践来优化患者结局。

十一、结论

利尿剂在 ICU 液体超负荷管理中不可或缺，但其应用仍是一把双刃剑，改善液体平衡和缓解潴留的益处必须与电解质紊乱、利尿剂抵抗和潜在肾损伤等风险仔细权衡。了解各类利尿剂的药理学特性，结合个体化患者评估和密切监测，是在这一具有挑战性的临床环境中实现最佳结局的关键。尽管持续输注和与噻嗪类药物联合治疗似乎是克服袢利尿剂固有局限性的有希望策略，但在死亡率和长期肾脏恢复等硬终点方面，现有证据仍不明确。未来研究（包括大规模多中心随机对照试验）需要优化给药方案、验证呋塞米应激试验等预测性测试，并探索血管加压素拮抗剂和 SGLT2 抑制剂等新型药物在 ICU 液体管理中的协同潜力。

总之，利尿剂在 ICU 中的应用是一项复杂的治疗任务，需要多学科协作、个性化给药方案和对临床反应的持续评估。只有通过更深入地理解利尿剂治疗的益处和局限性，临床医生才能优化液体管理策略，改善危重症患者的结局。通过将药理学进展与严格的临床监测和循证治疗方案相结合，ICU 利尿剂治疗的未来有望实现更有效的液体清除、改善器官功能，并最终提高危重症患者的生存率。

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