CD19-CD20 CAR-T

CD19 CAR-T细胞疗法虽然显著提高了复发难治性弥漫大B细胞淋巴瘤（r/r DLBCL）的客观缓解率，但约46-60%的患者在一年内复发，抗原丢失或突变以及CAR-T细胞在体内的持久性有限是导致复发的关键因素。序贯输注CD19和CD20嵌合抗原受体T细胞（CD19-20 CAR-T疗法）已被提出作为一种潜在的解决方案，可以延长CAR-T细胞的持久性，从而改善长期预后。

北京高博医院开展了一项单中心前瞻性研究，评估了CD19-20 CAR-T疗法治疗r/r DLBCL的疗效和安全性，近日Pre-proof于《Cytotherapy》，通讯作者为胡凯教授和克晓燕教授。

研究方法

研究设计：该研究为单臂、单中心、注册性、前瞻性研究，于2019年3月至2022年1月在北京高博医院开展。

患者选择：年龄≥18岁的r/r DLBCL患者，包括DLBCL-非特指型（DLBCL-NOS）和转化型滤泡性淋巴瘤（tFL）。

CAR构建和CAR-T细胞制备：使用携带第二代抗CD19或抗CD20 CAR的慢病毒载体，包含4-1BB共刺激和CD3-zeta信号域。

临床程序：允许桥接治疗，清淋化疗后进行CAR-T细胞输注，输注剂量为2×10⁶ CAR-T细胞/Kg。

安全性和有效性评估：主要终点为序贯CD19-CD20疗法的安全性和耐受性，次要终点包括客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。

研究结果

临床特征：共纳入32例患者，其中21例（65.6%）完成了序贯CD19-CD20 CAR-T治疗。患者均为既往≥3线治疗。中位年龄54岁，61.9%的患者经历过化疗复发，38.1%为化疗难治性。33.3%为>60岁，66.7%为IPI≥3, 47.6%为包块≥5cm。检测患者中47.1%携带TP53突变。71.4%接受了桥接治疗。在CD19 CAR-T不可检测（外周血，FCM检测）后输注CD20 CAR-T细胞，中位间隔3.72个月。

安全性：所有不良事件（AE）均在CAR-T输注后30天内发生。CD19 CAR-T输注后，81.0%的患者出现CRS，其中9.5%为≥3级；4.8%的患者出现ICANS，均为2级。CD20 CAR-T输注后，81.0%的患者出现CRS，均为1-2级，未观察到ICANS。

有效性：21例完成治疗的患者中，61.9%的患者在CD19 CAR-T输注后达到部分缓解（PR），38.1%达到完全缓解（CR）。CD20 CAR-T治疗后，13例PR患者中有10例（76.9%）转化为CR。中位随访24.7个月，71.4%的患者在数据截止日期时仍维持缓解。在32例患者的意向治疗分析中，ORR为65.6%。完成输注的21例患者中位PFS、DOR和OS均未达到，3年PFS和OS分别为71.9%和95.2%；意向治疗分析中，32例患者CD19 CAR-T输注后的中位PFS为23.54个月，CD19 CAR-T输注后的中位OS未达到，3年OS为57.3%。6例出现疾病进展的患者中有3例 (50%) 在复发时进行重复活检和 IHC 免疫表型分析：2例患者CD19-/CD20+ 复发，1例患者CD19+/CD20-，无CD19/CD20 双阳性复发。

CAR-T细胞的扩增及持续性：在患者的外周血（PB）中检测到CD19和CD20 CAR-T细胞的有效扩增，CD19 CAR-T细胞的中位扩增峰值为60×10⁶/L，CD20 CAR-T细胞的中位扩增峰值为3.61×10⁶/L。在CD19 CAR-T治疗后达到PR和CR的患者显示出类似的CAR-T细胞扩增峰值（PR：63.6×10⁶/kg vs. CR：53.9×10⁶/kg，p=0.47）。CD19 CAR-T细胞在外周血中的中位持续时间为90天，CD20 CAR-T细胞为28天。CAR-T细胞的持续时间与长期临床疗效之间存在相关性（DOR r=0.492 p=0.024；PFS r=0.5 p=0.02；OS r=0.58，p=0.006）。

总结

序贯CD19-CD20 CAR-T治疗在r/r DLBCL患者中具有良好的耐受性，并可能减少复发，改善PFS和OS。

低级别CRS和ICANS可控，几乎所有高级别CRS和ICANS事件都可逆，未观察到治疗相关死亡。

PR患者在接受CD20 CAR-T治疗后可能获得临床获益，缓解深度的改善可能通过互补抗原覆盖实现。

与历史数据相比，序贯治疗后的生存结果更为乐观，表明不同抗原靶向的CAR-T治疗可能预防早期复发。

序贯CD19-CD20 CAR-T治疗可能无法完全防止复发，抗原丢失仍然是序贯多靶点CAR-T治疗的一个临床挑战。

CAR-T细胞持久性与长期临床疗效之间存在相关性。

参考文献

Fei Xue , Rui Liu , Zhonghua Fu , Peihao Zheng , Fan Yang , Shaomei Feng , Yuelu Guo , Hui Shi , Lixia Ma , Biping Deng , Xiaoyan Ke , Kai Hu , Sequential CD19-20 CART therapy for refractory/relapsed Diffuse Large B-cell Lymphoma, Cytotherapy (2025), doi: https://doi.org/10.1016/j.jcyt.2025.04.063

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