延胡索酸水合酶缺陷型肾细胞癌（FH-deficient RCC）是一种罕见但高致死性的肾癌。

2025 年 5 月 12 日，四川大学华西医院孙光曦、曾浩、陈铌、沈朋飞共同通讯在Nature Communications上在线发表题为“Comprehensive molecular profiling of FH-deficient renal cell carcinoma identifies molecular subtypes and potential therapeutic targets”的研究论文。为了加深对FH缺陷肾癌的理解，研究进行了全面的整合基因组研究。研究分析了FH改变模式与肿瘤异质性的关系，并建立了一个CpG位点特异性甲基化标签，以精确识别FH缺陷的肾癌。
转录组学分析揭示了三个不同的分子亚型，分别富集免疫/血管生成/基质（C1）， WNT/Notch/MAPK（C2）和增殖/干性（C3）通路。免疫检查点阻断（ICB）和抗血管生成治疗联合应用后，C1期肿瘤的生存获益最大。C2的肿瘤对这种治疗方法有中度反应。相反，C3肿瘤对抗血管生成单药治疗及其与ICB的联合治疗反应不良。这些发现有助于深入理解FH缺陷肾癌的侵袭性，为疾病管理的潜在精准医学方法提供了见解。

延胡索酸水合酶缺陷型肾细胞癌（FH-deficient RCC）是一种罕见的RCC疾病，由FH基因的双等位基因失活引起。尽管FH缺陷型RCC罕见，但几乎普遍致命，即使肿瘤较小，也表现出明显的侵袭和转移倾向，构成了重大的治疗挑战。FH缺失会导致延胡索酸（fumarate）在细胞内蓄积，而延胡索酸是一种公认的致癌代谢物，对致癌信号传导、抗氧化反应和表型变化有深远影响。这些作用包括：1）抑制αKG依赖性双加氧酶，导致整体DNA和组蛋白高甲基化，以及HIF1α的稳定化；2）蛋白质琥珀化，激活抗氧化途径；3）诱导驱动代谢重新布线和细胞增殖的假性缺氧；4）促进高甲基化表型，导致上皮-间充质转化（EMT）和同源重组DNA修复缺陷；5）诱导线粒体DNA和RNA释放，驱动先天免疫和干扰素的产生。然而，将这些见解转化为有效的靶向治疗仍然具有挑战性。

虽然厄洛替尼与贝伐珠单抗的联合治疗在II期临床中显示出对FH缺陷型RCC的良好活性，但来自真实世界研究的数据表明治疗效果不一致。之前的研究强调了FH缺陷型RCC中富含免疫的肿瘤微环境，表明基于免疫检查点阻断（ICB）的方案具有潜在有效性。然而，随后的研究显示，接受基于ICB的疗法治疗的患者的反应各不相同。以前的研究，已经在FH缺陷型RCC中发现了频繁突变的基因。然而，它们在肿瘤行为和患者预后中的具体作用仍不清楚。FH缺陷型肾细胞癌的治疗策略探索仍需进一步研究，了解FH缺陷型RCC的致癌基因组景观对于推进治疗策略至关重要。

在这项工作中，研究者对126例FH缺陷型RCC样本进行了全面的分子分析，以全面探索FH缺陷型RCC的分子景观和生物学亚型，为潜在的治疗方法提供见解。研究分析揭示了FH变异模式的预后价值，建立了FH缺陷型RCC鉴定的甲基化特征，并确定了具有不同转录特征的三个分子簇，这些分子簇有可能区分对抗血管生成单一疗法及其与ICB联合治疗的临床反应，从而有助于预测有前景的治疗策略。

图1FH缺陷型RCC的三种分子亚型概述（摘自Nature Communications）

参考消息：https://doi.org/10.1038/s41467-025-59513-8

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