导读

RAS-MAPK信号通路的异常激活是多种实体瘤的核心驱动机制，针对该通路的靶向治疗是癌症研究的重要方向。然而，现有单靶点抑制剂（如MEK抑制剂trametinib、RAF抑制剂tovorafenib等）或RAF-MEK双靶点药物avutometinib普遍面临耐药性、剂量限制性毒性等问题，导致疗效受限。近期，Ryan团队在《Cancer Discovery》中报道了一种新型非降解型分子胶药物NST-628，其通过同时结合RAF和MEK激酶，稳定RAF-MEK非活性复合物，阻断RAF介导的MEK磷酸化及下游信号激活。

与传统抑制剂不同，NST-628能覆盖所有RAF亚型（包括激活态与失活态），抑制RAF异源二聚体形成，从而全面阻断RAS-MAPK通路，减少旁路激活导致的耐药风险。临床前研究显示，NST-628在体外对RAS/RAF突变肿瘤细胞的抑制效力显著优于trametinib、avutometinib等现有药物；在体内模型中，其单药治疗在细胞系来源（CDX）和患者来源（PDX）的小鼠移植瘤中展现出更优的疗效与耐受性，且对脑转移黑色素瘤模型的中枢渗透性和靶向活性超过tovorafenib等中枢活性药物。此外，NST-628与KRAS G12C突变抑制剂（如sotorasib）联用可协同抑制磷酸化ERK信号，显著增强KRAS突变肿瘤消退效果。该研究首次将分子胶技术应用于RAS-MAPK通路的多节点协同靶向，通过结构调控而非单纯酶抑制，突破传统药物的局限，兼具广谱性、高效性与低毒性优势。

目前，NST-628已进入针对RAS/RAF突变实体瘤的首个人体临床试验（NCT06326411），若临床验证成功，将有望成为克服耐药、治疗脑转移及联合靶向策略的核心药物，为实体瘤治疗提供全新范式（Nat Cancer. 2024 Dec;5(12):1780.doi: 10.1038/s43018-024-00835-9.）。

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