经典半乳糖血症（Classic Galactosemia）是一种罕见的常染色体隐性遗传代谢病，由半乳糖-1-磷酸尿苷转移酶（GALT）活性缺失导致半乳糖代谢障碍。患者即使严格限制膳食半乳糖摄入，仍因内源性半乳糖合成导致毒性代谢物半乳糖醇（galactitol）积累，引发进行性神经行为并发症（如认知障碍、震颤、运动功能障碍）。当前治疗仅限于饮食控制，但无法阻止疾病进展。Govorestat（AT-007）是一种中枢神经系统渗透性醛糖还原酶抑制剂，通过抑制半乳糖转化为半乳糖醇发挥治疗作用。本研究旨在评估Govorestat在2-17岁儿童患者中的药效学效应、临床结局改善及安全性。

本研究为多中心、双盲、安慰剂对照的III期临床试验（ACTION-Galactosemia Kids，NCT04902781），纳入47例经基因确诊且GALT活性<1%的儿童患者，按2:1随机分配至Govorestat组（n=31）或安慰剂组（n=16），接受18个月每日一次口服治疗。主要终点为血浆半乳糖醇水平变化，次要终点包括行为评估（BASC-3）、日常生活技能（Vineland-3）、认知功能（NIH Toolbox）、精细运动（9孔钉板测试）、粗大运动（站立平衡测试）、震颤（螺旋绘图测试）及言语能力（OWLS-II）的标准化评分变化。采用t检验和混合效应模型（MMRM）分析组间差异，并通过Pearson相关性评估早期半乳糖醇水平与长期临床结局的关联。安全性监测包括不良事件（AE）、肝功能及肾功能指标。

研究结果

1.药效学与生物标志物：

· 半乳糖醇降低：Govorestat组治疗3个月后血浆半乳糖醇水平下降40.19%（P<0.001），且持续至18个月（安慰剂组无显著变化）。

· 无代谢补偿效应：半乳糖和Gal-1p水平未因治疗升高，表明Galactitol减少未引发其他代谢通路代偿。

2.临床结局改善：

· 行为与功能：Govorestat组在BASC-ADL（日常生活技能）评分改善4.00分（vs安慰剂组恶化2.13分，P=0.105）、适应性技能（ASI）改善3.52分（vs安慰剂组恶化4.88分，P=0.027），社交技能改善3.86分（P=0.029）。

· 认知与运动：NIH认知评分提升7.83分（vs安慰剂组无变化，P=0.032），精细运动（9HPT）改善0.67分（vs安慰剂组恶化2.92分，P=0.247），震颤评分降低0.38分（P=0.043）。

· 言语与粗大运动：两组OWLS-OE（口头表达）和站立平衡测试均改善，推测与外部言语及作业治疗干预相关。

3.安全性：

· 不良事件：Govorestat组96.8%报告至少1例AE（vs安慰剂组100%），主要为胃肠道反应（呕吐48.4%，腹泻25.8%）。

· 肝功能异常：25.8%的Govorestat组出现无症状ALT/AST升高（vs安慰剂组12.5%），均通过剂量调整逆转。

· 肾功能与感染：尿蛋白/肌酐比升高发生率Govorestat组6.5%（vs安慰剂组18.8%），上呼吸道感染率45.2%（vs安慰剂组18.8%）。

4.临床意义验证：

· 家长评估：Govorestat组68%家长报告症状改善或稳定（vs安慰剂组31%恶化）。

· 早期生物标志物预测：治疗3个月时半乳糖醇水平与18个月临床结局显著相关（r=0.52-0.67，P<0.05）。

复合主要终点及其组成指标的森林图：终点指标的时序变化分析（部分）

本研究首次证实，Govorestat通过持续降低半乳糖醇水平，显著改善经典半乳糖血症儿童的行为、认知及运动功能，且安全性可控。尽管主要复合终点未达统计学显著性，但多个关键次要终点（如适应性技能、认知、震颤）显示明确治疗获益，家长评估进一步支持临床意义。研究局限性包括样本量较小、言语治疗未标准化控制，未来需在成人患者及更长疗程中验证疗效。Govorestat为经典半乳糖血症提供了首个针对毒性代谢物的疾病修饰疗法，有望填补当前治疗空白。

原始出处：

Bailey E, Phan H, Ahmad A, Thomas J, Ames EG, Pritchard AB, Quinonez SC, Wang S, Dayley C, Salt A, Pick C, Durrant A, Johnson S, Nicodemus-Johnson J, Dickson SP, Perfetti R, Hendrix SB, Shendelman S. Results of the ACTION-Galactosemia Kids Study to Evaluate the Effects of Govorestat in Pediatric Patients with Classic Galactosemia. J Clin Pharmacol. 2025 May;65(5):575-587. doi: 10.1002/jcph.6170. Epub 2024 Nov 21. PMID: 39569553; PMCID: PMC12034909.

Tags： J Clin Pharmacol：Govorestat持续降半乳糖醇，显著改善经典半乳糖血症患儿行为认知