前言

原发性肝癌（HCC）的早期发现与诊断，依据我国的三级预防策略，通常是通过每半年一次的腹部彩超联合AFP检测方法。这一措施虽可及时筛查发现出大多数病例，但漏诊HCC的几率较高，难以充分满足临床期许。目前沿用的常规血清标志物检测，尚存在着较大的局限性，如AFP的诊断效能，对早期HCC敏感度仅为40%-60%，且在慢性肝病活动期间还存在着假阳性等特异性不足的问题。

依据2024年发表的一项最新荟萃分析，AFP对<2cm小病灶的AUC（ROC曲线下的面积）仅为0.68；而甲胎蛋白异质体（AFP-L3）虽有一定补充价值，与AFP联合应用仅可提高诊断率约15%-20%；新型蛋白类标志物如高尔基体蛋白-73（GP73），对HBV相关HCC的截断值（cut-off）为150ng/ml、代谢相关性脂肪肝病（MAFLD）相关HCC的cut-off为120ng/ml时，早期诊断的AUC为0.82，敏感度为74.3%，特异度为83.5%。

近年国内外研究者均积极探索与开发新的无创血清生物标志物技术，已为HCC的诊断与治疗评估带来无尽助力，它们配合经典方法及影像学检查，成为指导HCC个性化监测与治疗的最佳工具【1~3】。本文拟就近年国内外最新探讨与研究的新型无创血清学指标加以介绍。

1. 磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3（GPC-3）【4,5】：

GPC-3是一种细胞表面硫酸肝素蛋白多糖。相关研究在HCC细胞和组织中发现，高度表达的GPC-3，通过调控Wnt信号转导通路来控制肝癌细胞的增殖，从而影响肿瘤的生长和转移。

作为一种癌胚蛋白，GPC-3可在70%~80%的HCC血清中检测到，但在良性肝细胞病变（如肝细胞腺瘤）中则阴性。故可帮助区分AFP阴性的HCC与肝脏良性结节，从而在HCC的早期诊断和治疗中发挥重要作用。对中、低分化HCC，灵敏度可达80%-90%，但对高分化HCC的灵敏度仅为50%-67%。

据新近的一项评估，通过GPC-3在HCC和肝硬化病例之间鉴别诊断准确性的荟萃分析显示，血清GPC-3在HCC和肝硬化中的诊断效能虽不如AFP，但与其联合则有着较单一GPC-3或AFP更好的诊断优势，因此建议GPC-3与其他标志物联合检测。

基于GPC-3可在HCC细胞膜表达，还可被用作治疗干预的靶标。迄今已开发出各种不同针对GPC-3的免疫治疗方案，包括使用人源化抗GPC-3细胞毒抗体、免疫毒素疗法和基因疗法，显示GPC-3具有广阔的临床应用前景。

因此认为，GPC-3可作为HCC诊断的辅助工具，尤其是在与其他生物标志物如AFP和DCP联合使用时，可进一步提高诊断准确性。但GPC-3的表达非HCC特异，在许多肿瘤中亦有频繁表达，如肝母细胞瘤、肝脏未分化胚胎肉瘤、卵黄囊瘤、绒毛膜癌、胰腺腺泡细胞癌、肺鳞癌等，部分食管、胃、小肠和结肠腺癌中也有阳性报道，值得注意。

2.α-L-岩藻糖苷酶（AFU）【1,2,6】：

AFU是一种溶酶体酶，AFU在HCC患者的血清中可异常升高，对其早期诊断有所帮助，目前多用于联合检测。

据近年发表的一项乙、丙型肝炎病毒均阴性HCC (NBNC-HCC) 患者的血清生物标志大规模回顾性分析，评估AFP、AFU、GPC-3、异常凝血酶原（PIVKA-Ⅱ）和肝细胞生长因子等5种血清标记在HCC诊断中的潜力，结果显示AFP/AFU组合具有更好的诊断效能，可用于从健康对照中识别NBNC-HCC，并且从高危患者中及早识别肝炎相关性的HCC。

而新近另外一项收集580例CHB包括124例HBV相关性肝癌患者的报道，通过联合检测AFU、AFP、PIVKA-II水平，评估三者单独及联合筛查CHB患者中HCC的发生情况，结果显示与肝硬化组和CHB组相比，HCC组的血清AFU、AFP和PIVKA-II水平均显著升高。单独检测时，PIVKA-II的AUC最大，其次是AFP、AFU；联合检测时，AFU与后二者组合价值最大，AUC明显优于单项检测，诊断敏感性86.5%、特异性达97.8%。认为三者组合在早期发现HCC方面有更高的诊断准确性，尤其在CHB进入肝硬化的患者中。

3.骨桥蛋白（OPN）【7~9】：

OPN是一种糖蛋白，由成骨细胞、T细胞、巨噬细胞分泌，在多种肿瘤中呈现高表达，参与了肿瘤细胞增殖、存活、血管生成、侵袭和转移。OPN作为一种新型的生物标志，是近些年研究的热点。

据一项纳入80例HCV相关HCC患者的研究发现，HCC组OPN水平明显高于正常者，在慢性HCV感染导致的肝硬化患者中监测OPN水平，利于及早发现肝细胞恶变的可能，从而改善预后和生存率。

国外一项荟萃分析也显示，OPN在诊断HCC方面的敏感度高于AFP，AFP联合OPN可进一步提高早期HCC诊断的敏感度。另有病理研究证实，肝癌组织中的骨桥蛋白阳性表达率显著高于正常组织与良性的不典型增生组织，亦提示OPN在HCC中的预测价值。

4.醛酮还原酶家族1成员B10 (AKR1B10)【10,11】：

AKR1B10通过催化脂肪族和芳香族醛的还原，为调节细胞增殖和分化中的重要信号分子，在HCC发生发展中起重要调控作用，但早期HCC患者中AKR1B10的表达模式尚不明确。

最近一项多中心研究验证AKR1B10作为检测HCC的标志物，与健康对照组相比，HCC患者血清样本中的AKR1B10水平高出18倍以上[(1567.3±292.6)pg/ml vs.(85.7±10.9)pg/ml]，并确定了267.9 pg/ml为血清AKR1B10的最佳诊断截止值。血清AKR1B10的AUC为0.896、敏感度72.7%和特异性95.7%，比AFP（AUC 0.816、敏感度65.1%和特异性88.9%）具有更好的诊断参数，在检测AFP阴性的HCC方面具有显著优势。将AKR1B10和AFP二者联合起来用于诊断HCC，结果显示HCC诊断的敏感度和阴性预测值较单独使用AFP更好。

AKR1B10表达也与病毒性肝炎发展为HCC风险相关，在一项针对获得持续病毒学应答（SVR）的CHC患者的研究中，AKR1B10高表达是HCC发展的独立危险因素，HCC发展的5年累积发生率在AKR1B10高表达组与AKR1B10低表达组分别为13.7%和0.5%。认为AKR1B10不仅是一种肿瘤生物标志，而且还是一种新的预测标志物，用于评估实现SVR的CHC患者发生HCC的风险具有重要价值。

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