坏死性凋亡（necroptosis）在肿瘤生物学及治疗领域具有重要作用，尤其在靶向对凋亡耐受的肿瘤方面显示出重要潜力。这种程序性细胞死亡形式传统上由受体相互作用蛋白激酶1（RIP1）调控，其与RIP3形成坏死小体（necrosome），进而导致混合谱系激酶结构域样蛋白（MLKL）的磷酸化。活化后的MLKL转位至质膜，破坏膜完整性并执行坏死性凋亡【1】。然而，调控坏死性凋亡的信号通路仍存在争议：如在TAK1缺失【2】时，RIP1并非必需。研究表明，MLKL依赖性坏死可独立于RIP3发生【3】，且RIP1/3并不总是影响MLKL依赖性坏死性凋亡【4】。此外，caspase8缺陷小鼠中炎症反应的启动可不依赖RIP3【5】，这些发现提示坏死性凋亡存在替代性调控通路，亟待深入探索。鉴于坏死性凋亡在克服凋亡抵抗中的关键作用，阐明其分子机制及潜在靶点对提高肿瘤患者生存率具有重要意义。

2025年5月3日，北京大学肿瘤医院詹启敏院士、张维敏副研究员和中国医学科学院肿瘤医院宋咏梅教授团队在Nature Communications上发表了题为Harnessing the FGFR2/NF2/YAP signaling-dependent necroptosis to develop an FGFR2/IL-8 dual blockade therapeutic strategy的研究论文。该研究揭示了FGFR2抑制剂通过激活MST1-MLKL磷酸化及FGFR2-NF2-YAP信号轴诱导RIP3非依赖性坏死性凋亡的新机制，同时发现坏死微环境通过IL-8-PD-L1轴介导免疫逃逸，为食管鳞癌的靶向-免疫联合治疗提供了重要理论基础。

Hippo信号通路主要由激酶级联反应构成，其核心机制包括MST1/2的磷酸化激活LATS1/2，进而导致YAP/TAZ失活。该通路在调控细胞死亡中的作用正受到越来越多的关注。其中关键调控因子NF2通过促进LATS1/2的磷酸化，在受体酪氨酸激酶信号转导中亦发挥调控作用。Hippo通路在细胞凋亡和铁死亡中的作用已被广泛证实，但其在程序性坏死中的功能尚未被系统阐明。

研究团队发现，FGFR2抑制剂AZD4547能够通过RIP1/MLKL依赖的途径诱导RIP3低表达/缺失的肿瘤细胞发生坏死性凋亡，并鉴定MST1作为程序性坏死通路的新组分。在RIP3低表达/缺失的细胞中，MST1通过与RIP1和MLKL形成复合物，在Thr216位点磷酸化MLKL，从而促进坏死性凋亡的发生。同时，FGFR2抑制引发NF2的Ser518位点磷酸化，进而诱导其泛素介导的降解，导致Hippo通路失活。随后，YAP的激活促进了RIP1和MLKL的转录上调，进一步放大程序性坏死反应。有趣的是，“垂死挣扎”的肿瘤细胞通过释放IL-8帮助周围残存肿瘤细胞上调PD-L1表达。这一发现提示，FGFR2抑制虽然能够有效杀死肿瘤细胞，但也可能通过IL-8的旁分泌作用促进肿瘤的免疫逃逸。基于上述发现，研究团队提出了FGFR2/PD-L1或FGFR2/IL-8-CXCR1/2双阻断治疗策略。在PBMC人源化小鼠模型中，双阻断治疗显著抑制了食管鳞癌的生长。

本研究揭示了FGFR2/NF2/YAP信号通路在食管鳞癌中的重要作用以及FGFR2在免疫调节中的关键作用，不仅为理解坏死性凋亡的调控机制提供了新的视角，还为食管鳞癌的联合治疗策略开拓了新方向。通过FGFR2抑制剂诱导坏死性凋亡，并结合免疫检查点抑制剂，有望显著提高食管鳞癌的治疗效果。

北京大学肿瘤医院詹启敏院士、张维敏副研究员和中国医学科学院肿瘤医院宋咏梅教授为该论文共同通讯作者，北京大学肿瘤医院陈冬芍博士（现中山大学肿瘤防治中心住院医师）、中国医学科学院肿瘤医院赵梓彤副研究员和中山大学肿瘤防治中心洪若煕主任医师为该论文共同第一作者。

参考文献

1、Cai, Z. et al. Plasma membrane translocation of trimerized MLKL protein is required for TNF-induced necroptosis. Nat. Cell Biol. 16, 55–65 (2014).

2、Malireddi, R. K. S. et al. Innate immune priming in the absence of TAK1 drives RIPK1 kinase activity-independent pyroptosis, apoptosis, necroptosis, and inflammatory disease. J. Exp. Med. 217, jem.20191644 (2020).

3、Gunther, C. et al. The pseudokinase MLKL mediates programmed hepatocellular necrosis independently of RIPK3 during hepatitis. J. Clin. Invest. 126, 4346–4360 (2016).

4、Liu, X. et al. Induction of an MLKL mediated non-canonical necroptosis through reactive oxygen species by tanshinol A in lung cancer cells. Biochem. Pharm. 171, 113684 (2020).

5、Kang, T. B. et al. Caspase-8 deficiency in mouse embryos triggers chronic RIPK1-dependent activation of inflammatory genes, independently of RIPK3. Cell Death Differ. 25, 1107–1117 (2018).

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41467-025-59318-9

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