小细胞肺癌（SCLC）是一种高度恶性的神经内分泌肿瘤，在所有肺癌中占比约13 - 15%。它具有快速增殖、高血管生成和早期转移扩散的特点，是致死率极高的癌症之一，5年生存率低于7%。大部分SCLC患者在确诊时已处于广泛期（ES - SCLC），即疾病已超出单一放疗野范围。在过去的近40年里，铂类（顺铂或卡铂）联合依托泊苷一直是ES - SCLC一线治疗的基石。这种联合方案能使客观缓解率达到50 - 70%，但缓解持续时间有限，多数患者在几个月内就会进展，中位总生存期（mOS）为9 - 11个月。尽管多年来标准治疗没有显著变化，但2019年美国食品药品监督管理局（FDA）批准了程序性死亡配体1（PD - L1）抑制剂阿替利珠单抗联合一线铂类双药化疗用于ES - SCLC患者。近年来，免疫检查点抑制剂（ICIs）在多种癌症治疗中显示出良好疗效，通过抑制程序性细胞死亡蛋白1（PD - 1）/PD - L1轴，可恢复T细胞对肿瘤细胞的免疫反应。

然而，在SCLC中，ICIs单药或联合治疗仅使少数患者获益，且目前缺乏有效的预测生物标志物来确定这些获益患者。此外，血管内皮生长因子（VEGF）介导的血管生成在SCLC的生长、侵袭和转移中起关键作用，高微血管密度和VEGF过表达与SCLC不良预后相关。贝伐珠单抗作为抗VEGF - A的单克隆抗体，已在多项试验中评估其与化疗联合用于ES - SCLC的安全性和活性，虽部分研究显示无进展生存期（PFS）有所改善，但在总生存期方面未取得显著成果。基于此，考虑到VEGF抑制和PD - L1抑制在SCLC模型中具有协同抗肿瘤作用，研究者开展了CeLEBrATE研究，旨在评估卡铂、依托泊苷、阿替利珠单抗和贝伐珠单抗联合一线治疗ES - SCLC的疗效。

方法

CeLEBrATE研究是一项意大利多中心单臂II期临床试验。研究纳入组织学或细胞学确诊的ES - SCLC患者，要求有可测量病灶（根据RECIST V.1.1标准）、东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分为0或1，且未接受过ES - SCLC的系统治疗。无症状的脑转移患者符合条件，但需满足一定条件，如未在研究治疗开始前14天内进行立体定向放疗或全脑放疗等。排除标准包括3级及以上胃肠道出血、近期有重大血栓栓塞事件、咯血、肿瘤空洞形成、未控制的高血压等。患者接受卡铂（曲线下面积5 ml/min，第1天）、依托泊苷（100 mg/sqm，第1 - 3天）、贝伐珠单抗（7.5 mg/kg，第1天）和阿替利珠单抗（1,200 mg，第1天），每3周为一个周期，进行4 - 6个周期的诱导治疗，随后进行贝伐珠单抗和阿替利珠单抗每3周一次的维持治疗，最多18个周期或直至疾病进展、出现不可接受的毒性、患者拒绝或失去临床获益。研究期间不允许进行预防性脑照射和巩固胸部外放疗。主要终点为1年总生存率，次要终点包括客观缓解率（ORR）、无进展生存期（PFS）和安全性。

主要终点分析

中位随访时间为23.4个月（95% CI: 21.1 - 26.0），41例患者死亡（77.4%），其中36例因疾病进展死亡，4例因毒性死亡，1例因其他原因死亡。研究达到主要终点，1年总生存率为61.8%（90% CI: 50.7% - 72.8%；p = 0.04），中位总生存期为12.9个月（95% CI: 11.6 - 17.5）。

次要终点分析

43例患者出现疾病进展，7例患者在未出现影像学疾病进展证据时死亡。中位无进展生存期为6.2个月（95% CI: 5.4 - 6.6）。在48例可评估疗效的患者中，40例达到部分缓解（ORR: 83.3%（95% CI: 69.8% - 92.5%）），4例病情稳定，4例疾病进展为最佳反应。中位缓解持续时间为4.2个月（95% CI: 4 - 5.8）。17例患者（32.1%）在影像学疾病进展后继续接受阿替利珠单抗治疗，中位继续治疗周期数为2（范围1 - 24），进展后中位无进展生存期为1.8个月（95% CI: 1.0 - 不可估计）。

安全性分析

安全性人群包括53例接受至少一剂研究治疗的患者。46例患者（86.8%）接受了至少4个诱导疗程，维持治疗中位周期数为5.5（范围1 - 37）。49例患者停止治疗，其中38例（71.7%）因疾病进展，5例（9.4%）因未出现影像学进展的死亡（4例因5级毒性，1例因出血），2例（3.8%）因患者拒绝，4例（7.6%）因其他原因。34例患者（64.2%）报告了3 - 4级AEs，其中30例（56.6%）为血液学AEs，最常见的是中性粒细胞减少（28例，52.8%），其次是贫血（4例，7.6%）等；10例（18.9%）为非血液学AEs，最常见的是低钠血症（6例，11.3%）等。贝伐珠单抗相关的AEs包括高血压（3例，5.7%）、血栓栓塞（3例，5.7%）、出血和蛋白尿（各1例，1.9%）。毒性导致24例患者（45.3%）在诱导阶段剂量减少，39例（73.6%）和32例（69.6%）分别在诱导和维持阶段至少延迟一个治疗疗程。31例患者（58.5%）报告了任何原因的严重AEs，其中19例（35.8%）与研究治疗相关，包括4例5级AEs（2例发热性中性粒细胞减少期间的败血性休克，1例全血细胞减少，1例胰腺炎）。

结论

CeLEBrATE研究表明，VEGF抑制（贝伐珠单抗）可能增强卡铂 - 依托泊苷 - 阿替利珠单抗一线治疗ES - SCLC的疗效，同时保持总体可管理的安全性。尽管研究达到主要终点，但观察到的1年总生存率为61.8%，低于预期的70%。与仅含铂类和PD - L1抑制剂的前瞻性随机对照试验相比，本研究1年总生存率更高，但中位总生存期相似。这可能是由于本研究对纳入患者设置了严格标准以保证安全性，也可能是跨试验比较的局限性或免疫激活效应所致。未来需要进一步研究以改善ES - SCLC患者的预后，扩大从ICIs中获益的患者比例。

原始出处

Lamberti G, Rihawi K, Mazzoni F, et al. Carboplatin, etoposide, atezolizumab, and bevacizumab in the first-line treatment of patients with extensive stage small-cell lung cancer: the GOIRC-01-2019 CeLEBrATE study. Journal for ImmunoTherapy of Cancer 2025;13:e010694.doi:10.1136/jtc-2024-010694.

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