高血糖作为糖尿病的一个显著特征，其对大脑功能的影响日益受到关注。大脑依赖葡萄糖作为主要的能量来源，血糖水平的变化可能迅速影响大脑功能。此外，高血糖与多种神经系统并发症有关，包括认知功能障碍和情绪障碍。然而，高血糖如何导致焦虑障碍的具体机制尚未完全阐明。近年来，神经免疫相互作用被认为是连接代谢紊乱与精神障碍的潜在机制。趋化因子（Chemokines）是一类在神经免疫反应中起关键作用的小分子细胞因子，它们在糖尿病和精神障碍中均表现出水平升高。特别是C-C基序趋化因子配体2（CCL2），在糖尿病患者的外周血中以及糖尿病和精神障碍患者的脑组织中均被发现水平升高。然而，目前尚不清楚CCL2在糖尿病相关焦虑障碍中的具体作用，以及高血糖如何调节CCL2的表达。

中国药科大学李佳和临港实验室臧奕等人探讨了高血糖如何通过CCL2依赖的机制导致糖尿病患者的焦虑障碍。并研究了这种机制在糖尿病患者中的临床相关性，为开发针对糖尿病相关焦虑障碍的新型治疗方法提供了理论基础。相关内容以“Neuronal CCL2 responds to hyperglycaemia and contributes to anxiety disorders in the context of diabetes”为题发表在《Nature Metabolism》上。

【主要内容】

1. 高血糖与焦虑行为的关系

研究团队首先通过链脲佐菌素（STZ）诱导的糖尿病小鼠模型，观察到这些小鼠表现出显著的焦虑样行为，如在高架十字迷宫（EPM）和明暗箱测试（LDT）中表现出对开放臂和明亮区域的回避行为。这些行为的变化与高血糖水平密切相关，而与运动能力的改变无关。此外，研究还发现，糖尿病小鼠的脑组织中CCL2的表达显著增加，尤其是在与焦虑相关的大脑区域，如内侧前额叶皮层（mPFC）和腹侧海马（vHPC）。

2. CCL2在糖尿病焦虑中的作用

为了进一步验证CCL2在糖尿病焦虑中的作用，研究团队利用CCL2基因敲除（CCL2-KO）小鼠进行实验。结果显示，在正常条件下，CCL2-KO小鼠与野生型小鼠在焦虑样行为上没有显著差异。然而，在糖尿病条件下，CCL2-KO小鼠的焦虑样行为显著减轻，表明CCL2在糖尿病相关的焦虑行为中起关键作用。

图1 CCL2 的系统性增加是 STZ 诱导的糖尿病小鼠焦虑样行为的主要原因

3. 中枢CCL2对焦虑行为的影响

研究团队进一步探讨了中枢和外周CCL2在糖尿病焦虑中的作用。通过腹腔注射CCL2中和抗体，发现外周CCL2的中和并未显著改善糖尿病小鼠的焦虑样行为。然而，通过脑内注射CCL2中和抗体，糖尿病小鼠的焦虑样行为显著减轻。这表明中枢CCL2而非外周CCL2在糖尿病焦虑中起主要作用。

图2 中枢而非外周 CCL2 对于维持 STZ 诱导的糖尿病小鼠的焦虑样行为是必需的

4. 高血糖诱导的CCL2表达机制

研究团队进一步探讨了高血糖如何诱导CCL2的表达。通过免疫荧光分析，发现CCL2主要在神经元中表达，而非胶质细胞。此外，研究还发现高血糖能够通过激活渗透压反应增强子结合蛋白（TonEBP）来上调神经元中的CCL2表达。这一过程独立于胰岛素信号通路，因为即使在胰岛素缺乏的条件下，高血糖仍能诱导CCL2的表达。

图3 高血糖激活的 TonEBP 上调神经元中的 CCL2 并诱导 STZ 诱导的糖尿病小鼠的焦虑样行为

5. CCL2对小胶质细胞的激活

研究团队进一步探讨了CCL2如何通过小胶质细胞引发焦虑样行为。通过免疫荧光分析，发现CCL2的受体CCR2在小胶质细胞上表达，且在糖尿病小鼠中显著增加。此外，研究还发现糖尿病小鼠的小胶质细胞表现出激活状态，表现为细胞体积增大和分支减少。通过使用小胶质细胞特异性抑制剂（如米诺环素）或CCR2拮抗剂（如INCB3284），研究团队发现这些药物能够显著减轻糖尿病小鼠的焦虑样行为，并抑制小胶质细胞的激活。

图4 小胶质细胞作为 CCL2 的细胞靶标，在 STZ 诱导的糖尿病小鼠中获得炎症表型并诱导焦虑样行为

6. 饮食诱导的糖尿病模型

为了进一步验证上述发现，研究团队还使用了高脂饮食（HFD）联合STZ诱导的糖尿病模型。这些小鼠同样表现出焦虑样行为，且CCL2和TonEBP的表达显著增加。通过使用SGLT2抑制剂达格列净，研究团队发现这种药物能够显著降低血糖水平，并减轻糖尿病小鼠的焦虑样行为，同时抑制CCL2和TonEBP的表达。

图5 TonEBP-CCL2 焦虑轴在饮食诱导的糖尿病小鼠中是保守的，并且与胰岛素信号无关

7. 脑区特异性CCL2的作用

研究团队进一步探讨了CCL2在不同脑区的特异性作用。通过在mPFC和vHPC中特异性过表达CCL2，研究团队发现这些小鼠表现出显著的焦虑样行为，且这种行为与小胶质细胞的激活密切相关。此外，通过在mPFC和vHPC中特异性敲低CCR2，研究团队发现这种处理能够显著减轻糖尿病小鼠的焦虑样行为。

图6 mPFC 和 vHPC 中的神经元 CCL2 协同诱导焦虑样行为

【全文总结】

本研究揭示了高血糖通过上调神经元中的CCL2表达，激活小胶质细胞，从而引发焦虑样行为的具体机制。这一机制在糖尿病患者中同样存在，为开发针对糖尿病相关焦虑障碍的新型治疗方法提供了重要的理论基础。通过小胶质细胞特异性抑制剂和CCR2拮抗剂的干预，可以显著减轻糖尿病小鼠的焦虑样行为，表明这些药物具有潜在的临床应用价值。

原文链接：

https://doi.org/10.1038/s42255-025-01281-2

Tags： 中国药科大学，最新Nature Metabolism，揭示糖尿病患者常感不安的秘密！