刚出生的宝宝小果，体重2.6公斤，安静乖巧、皮肤粉嫩，甚至身上隐隐有股“甜甜的香味”。爷爷奶奶还打趣说：“这孩子命好，生来就是个小香妃！”但几天后，原本香甜的宝宝突然变得嗜睡、不吃奶，还频繁呕吐，一查体温竟然有些偏低，哭声也越来越弱。

医生闻到他尿布上的味道，神情一凝：“这种甜味可不是香水，是病的味道！”完善代谢筛查，血液中亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸显著升高，尿液中α-酮异戊酸浓度超标——确诊：枫糖尿病（Maple Syrup Urine Disease, MSUD）。

什么是枫糖尿病

枫糖尿症(MSUD)是一种由于支链酮酸脱氢酶复合体缺乏导致的常染色体隐性遗传病。支链酮酸脱氢酶复合体(branched-chainα-ketoacid dehydrogenase complex,BCKAD)缺乏使得支链氨基酸及其衍生的支链酮酸在组织及血浆内蓄积,进而引引起代谢性脑病危及生命。

临床表现

枫糖尿病分为经典型、间歇型、中间型、硫胺素反应型和E3缺乏型，其中经典型最常见，占75%。临床表现差异主要与BCKD复合体活性降低程度有关，该活性受E1、E2、E3基因突变影响。患者出生后即可发病，尿、汗和耵聍有枫糖味。

经典型最严重，出生后1周内出现酮症酸中毒、喂养困难、惊厥、肌张力异常和昏迷，若不及时治疗常于数周内死亡，幸存者常有神经后遗症。

间歇型在感染、手术等应激状态下发作，症状类似但较轻，可有共济失调，部分患者发作后仍可能死亡。

中间型新生儿期有轻微症状，其他疾病可诱发神经系统损伤，对大剂量硫胺素有反应。

硫胺素反应型较轻，因辅酶依赖，部分患者对小剂量硫胺素即有效，典型需较大剂量治疗。

E3缺乏型除BCKD功能障碍外，还累及其他脱氢酶，导致严重有机酸中毒和神经损害，进展快，预后差。

诊断

MSUD的早期诊断不再仅依赖临床表现，更重视在症状出现前通过新生儿筛查实现预防。串联质谱联合尿液气相色谱-质谱是目前广泛应用的筛查手段。

筛查标准为出生24小时后总亮氨酸＞340 μmol/L或异亮氨酸＞5 μmol/L，不同地区参考值略有差异，确诊患儿3天后总亮氨酸多＞900～1000 μmol/L。尿中亮氨酸及其代谢产物升高超正常3倍。

血中BCKAD活性测定可辅助分型：经典型活性为0～2%，中间型为3～30%，间歇型为5～20%。脑MRI常见双侧小脑白质、脑干、丘脑、大脑脚及内囊背肢弥散受限。

二代测序可明确致病基因突变，常见突变涉及BCKDHA、BCKDHB和DBT基因。随着检测手段的发展，MSUD可早期确诊并干预，部分患者经治疗可实现基本生活自理。

治疗

急性期治疗：MSUD急性发作常因感染、发热等诱发，治疗需尽快清除体内支链氨基酸及其代谢产物。腹膜透析是首选，必要时行血液透析以迅速降低血亮氨酸（＞750 μmol/L/24h）。同时补充必需氨基酸、提供足够营养和热量，预防脑水肿。

 慢性期治疗：慢性期治疗以严格饮食控制为主，主要使用无支链氨基酸奶粉，同时避免亮氨酸及其他营养素缺乏。治疗奶粉设计应优化氨基酸入脑比例、补充因代谢紊乱丢失的氨基酸，以及纠正常见的微量元素缺乏（如锌、硒）。饮食治疗需个体化调整，并依赖长期监测和医疗支持。

肝脏与细胞移植：肝脏在BCKAD代谢中关键，肝移植可迅速、稳定恢复支链氨基酸水平，术后患者生存率高。但存在肝源紧缺和需长期免疫抑制等问题。动物实验显示干细胞移植（如人胎盘羊膜上皮细胞）可改善神经代谢异常并提高生存率，未来具潜力。

苯丁酸钠治疗：苯丁酸钠可选择性降低MSUD患者支链氨基酸和酮酸水平，研究显示其能提高BCKAD中E1α亚基的活性比例，有望作为非侵入性药物治疗手段。

随着新生儿代谢病筛查的普及，MSUD可早期发现和干预。结合氨基酸、酮酸检测、基因测序和临床表现，诊断准确性显著提高。我国筛查已覆盖多种代谢病，MSUD报告逐年增多，治疗手段不断进步，值得进一步研究和推广。

参考资料：

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2. Blackburn PR, Gass JM, Vairo FPE, Farnham KM, Atwal HK, Macklin S, Klee EW, Atwal PS. Maple syrup urine disease: mechanisms and management. Appl Clin Genet. 2017 Sep 6;10:57-66. doi: 10.2147/TACG.S125962. PMID: 28919799; PMCID: PMC5593394.

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