脓毒症是感染引起宿主反应失调，导致危及生命的器官功能障碍， 脓毒性休克是脓毒症亚型之一，其特征为循环系统及细胞/代谢异常的严重病理改变，可显著增加患者死亡率¹。全球数据显示，2017年全球脓毒症相关死亡人数估计达1100万，占当年总死亡人数的19.7%²，其造成的经济负担远超其他疾病³。而脓毒症患者的病理生理机制复杂，其中炎症失衡及免疫功能异常是导致患者死亡的重要原因⁴。近年来，富含IgM的强化免疫球蛋白（如Pentaglobin）因其独特的免疫调节特性，正在成为脓毒症管理的新策略方向，这为破解免疫调节难题提供了重要突破口。而深入研究IgM在脓毒症中的动态变化及作用机制，对于精准筛选适用人群、把握治疗时机，指导临床实践具有重要意义。

科学基础与精准定位——IgM动态调控与脓毒症精准管理

在脓毒症的复杂病理生理过程中，IgM作为免疫防御网络的重要节点，既承载着免疫稳态调控的核心功能，又具备直接对抗感染的多效生物学活性，这奠定了IgM在脓毒症精准管理中的独特价值。具体说来，脓毒症管理中使用IgM制剂的合理性主要源于三个方面：首先，IgM水平下降参与脓毒症免疫抑制，在脓毒症病程中，患者常表现出多种免疫学改变，包括全身炎症反应、补体消耗、中性粒细胞介导的免疫缺陷及IgM等血清免疫球蛋白水平下降，最终引发免疫抑制⁵。其次，IgM具有抗菌特性，IgM具有较IgG强100倍的促吞噬活性，其多反应性以及对凋亡细胞的清除能力两大特性尤为突出，并且IgM在抗生素治疗后的内毒素爆发期具有显著保护作用和抗菌作用⁶。再者，IgM对脓毒症预后生存具有重要影响，研究显示，IgM水平特异性变化与脓毒症患者预后密切相关，IgM水平下降会增加脓毒性休克及死亡风险^7,8。

基于IgM在脓毒症免疫稳态调控中的核心地位及其与临床预后的剂量-效应关系，将上述免疫机制转化为临床干预策略的关键在于——精准界定治疗获益人群并优化给药时机。临床实践经验及专家意见指出，对于已完成早期复苏/病情稳定、开始抗生素治疗但临床状况未改善，即血管升压药需求仍在增加或无法减少，且仍有至少两个器官功能障碍时考虑使用IgM治疗；对于IgM水平极低（≤40-80 mg/dL）的患者，需立即启动治疗⁵ 。对于给药时机，应尽早开始IgM治疗，以实现初期抗感染，并且不建议在48小时后使用（表1）。

表1 建议使用富含IgM的制剂治疗的目标患者及给药时机⁶

 

注释和概念

严重性

早期复苏/治疗后持续存在脓毒性休克或严重脓毒症伴> 2个器官功能障碍

时机

尽可能早治疗，如果在脓毒症的前8小时内开始治疗，预计效果最佳

不建议延迟至48小时开始治疗。

目标群体/获益概率最高的人群

外科腹部感染（腹膜炎）患者，推测为革兰氏阴性细菌感染

脑膜炎球菌脓毒症

毒性休克综合征

脾切除后凶险性感染

坏死性筋膜炎

剂量（80 kg）

前6小时50 mL/h（15 g），随后72小时15 mL/h（54 g），每日重新评估

排除

常设不复苏指令或治疗限制，无法治愈的转移性恶性疾病，因血液系统恶性肿瘤导致的中性粒细胞减少，以及根据产品特性概要

 

循证医学支持——富含IgM的强化免疫球蛋白临床价值验证

基于IgM在脓毒症管理中精准干预价值，富含IgM的强化免疫球蛋白的临床转化价值还需通过高质量循证医学证据进一步验证。多项研究结果显示富含IgM的强化免疫球蛋白在脓毒症/脓毒性休克疗中具有多重临床获益。

在治疗脓毒症和脓毒性休克方面，富含IgM的IVIG优于普通IVIG⁹

一项Meta分析共纳入31项随机对照临床试验（RCT），共涉及6276例脓毒症患者。结果显示：免疫球蛋白（包括标准静脉注射用免疫球蛋白IVIG及富含IgM的IVIG）治疗总体可降低死亡率（RR = 0.86, 95% CI: 0.77 ~ 0.95, P= 0.005）、住院时间（MD：-4.46, 95% CI: - 6.35 ~ - 2.57, P= 0.00001）和APACHE II评分（MD：-1.65, 95% CI: - 2.89 ~ - 0.63, P= 0.001）（图1）。其中富含IgM的IVIG的疗效更显著 (RR=0.55, 95% CI: 0.40−0.76；P= 0.0003)，而标准IVIG的疗效与对照组比较无显著差异（RR=0.91, 95% CI: 0.81 ~ 1.02, P= 0.10）。研究表明，IVIG在治疗成人及婴幼儿脓毒症中可降低死亡风险、缩短住院时间和改善APACHE II评分，且富含IgM的IVIG比标准IVIG疗效更显著。

图1 a全因死亡率森林图（31项RCT，n=6276）；b住院时间森林图（7项比较性研究，n=293）。c APACHE II评分森林图（5项RCT，n=775）

 

富含IgM的IVIG作为脓毒症/脓毒性休克的辅助治疗，可显著提高患者生存率^10,11

一项前瞻性、随机、双盲、对照研究，纳入56例由腹腔内感染引起的严重脓毒症和脓毒性休克患者，均为症状出现后24小时内入住ICU，且由腹腔内感染引起的严重脓毒症和脓毒性休克患者，患者被随机分配接受富含IgM的IVIG（IVIG组，Pentaglobin剂量为7 mL/kg/天，持续5天），或等量5%人白蛋白治疗（对照组）。结果显示，与接受抗生素加白蛋白治疗的患者相比，而接受抗生素加IVIG治疗的患者的死亡率更低（P = 0.06，图2）。表明，富含IgM的IVIG联合适当的抗生素治疗可提高腹腔脓毒症手术患者的生存率 ¹⁰。

图2 两组死亡率对比

另一项回顾性研究纳入168例脓毒性休克患者，其中92例（54.8%）接受了富含IgM的IVIG辅助治疗（休克发作后24小时内给予），结果显示，与未接受强化免疫球蛋白治疗的患者相比，接受富含IgM的IVIG治疗的患者30天死亡率降低了21.1%（P<0.05，图3）。经多变量校正的回归模型（OR 0.17；95% CI： 0.06–0.49；P=0.001）和基于倾向评分的分析（OR 0.35；95% CI 0.14–0.85；P=0.021）证实，富含IgM的IVIG辅助治疗与脓毒性休克发作后30天累积生存率提升相关¹¹。

图3 接受与未接受富含IgM的IVIG患者30天累积生存率

富含IgM的IVIG可显著降低脓毒症和脓毒性休克患者的死亡率^12,13

一项Meta分析共纳入27项RCT，共涉及2202例脓毒症/脓毒性休克患者。结果显示：富含IgM的IVIG可以显著降低全因死亡风险（RR = 0.66，95% CI为0.51–0.84，P≤0.0009，图4），且与仅含IgG的制剂相比趋势更加明显（RR = 0.85，95% CI为0.73–0.99，P≤0.04）。表明，富含IgM的IVIG可使得脓毒症和脓毒性休克患者死亡风险降低34%¹²。

图4 脓毒症/脓毒性休克患者接受不同类型免疫球蛋白治疗的全因死亡率森林图

另一项Meta分析共纳入19项研究，涉及1530例脓毒症/脓毒性休克患者。结果显示：使用富含IgM的IVIG可降低脓毒症患者死亡风险（RR 0.60；95%CI 0.52-0.69，I²=0%，图5），表明，富含IgM的IVIG可使脓毒症/脓毒性休克患者死亡风险降低40%¹³。

图5 富含IgM的IVIG对脓毒症成人患者死亡率总体影响的森林图

 

临床决策优化路径——从证据到实践的转化策略

循证医学证据为富含IgM的IVIG在脓毒症管理中的价值提供了坚实支撑，但如何将研究结论有效转化为临床实践仍需建立结构化决策框架。以下将从治疗时机优化及风险评估工具应用两个维度，探讨临床决策路径。

尽早治疗：早期使用富含IgM的IVIG与死亡率降低相关^14,15

一项回顾性研究纳入129例严重脓毒症/脓毒性休克的成年患者病历资料，所有患者均接受富含IgM的IVIG治疗。结果显示：32%的患者在ICU住院期间死亡，存活者接受富含IgM的IVIG的时间显著早于死亡患者（23小时 vs 63小时，P < 0.05，图6），富含IgM的IVIG给药延迟是ICU住院期间死亡风险的显著预测因子（每延迟1小时的OR 1.007；P < 0.01；99%CI 1.001-1.010），且独立于其它变量。表明，在严重脓毒症和/或脓毒性休克的早期阶段，富含IgM的IVIG的治疗效果更佳¹⁴。

图6 存活和死亡患者接受富含IgM的IVIG的时间（h）

另一项回顾性分析纳入355例脓毒性休克患者数据，结果显示：研究期间355例患者中107例（30%）死亡，存活者富含IgM的IVIG给药时间早于死亡患者（中位延迟12小时 vs 14小时），从入院到给药的延迟时间与ICU死亡率独立相关（每延迟1小时OR 1.0055，95%CI1.003-1.009，P<0.001），且不依赖于简化急性生理学评分II（SAPS II）、Murray肺损伤评分（LIS）、多重耐药（MDR）/真菌病原体阳性培养结果或脓毒性休克发生时间（图7）。表明，无论脓毒性休克由何种病原体引起，包括MDR病原体，早期给予富含IgM的IVIG均与降低ICU死亡率相关¹⁵。

图7 多变量Logistic回归模型：针对全体患者群体，展示富含IgM的IVIG给药延迟对ICU内死亡概率的影响（实线），并校正至中位SAPS II评分、SOFA D1评分及无真菌感染状态，95%CI以灰色区域表示（左图）。针对MDR阳性患者，校正至SAPS II评分中位数后进行对比（右图）。

利用TO-PIRO评分指导富含IgM的IVIG的使用¹⁶

临床实践中提出了TO-PIRO评分（表2），以更好地指导富含IgM的IVIG给药，使得脓毒症/脓毒性休克患者在早期治疗中获得最佳效果。

（1）TO-PIRO评分<5分：富含IgM的IVIG的获益尚不明确，需依据指南进行个体化评估；

（2）TO-PIRO评分6-10分：提示富含IgM的IVIG可能具有潜在获益，建议在抗生素治疗启动后、感染确认24小时内使用；

（3）TO-PIRO评分≥10分：强烈推荐在感染确认后6小时内使用富含IgM的IVIG，因治疗可能显著降低死亡风险。

表2 TO-PIRO评分标准

条目

标准（分值）

倾向（Predisposition）

• 未控制的癌症（1）
• 多重耐药菌和/或念珠菌的定植（1）
• 中性粒细胞减少或使用免疫抑制药物（单克隆抗体/类固醇/霉酚酸酯/环孢素）或同种异体干细胞移植或脾切除术（2）

损伤（Insult）

• 坏死性筋膜炎、侵袭性脑膜炎球菌/肺炎球菌疾病、化脓性链球菌；社区获得性耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（CA-MRSA）（5）
• 多重耐药菌感染或医院获得性感染（2）
• 继发性/三级腹膜炎（2）

反应（Response）

• 白细胞 < 600/uL（2）
• IgM < 60 mg/dL（2）
• 降钙素原（PCT）>10ng/L 且C反应蛋白（CRP）> 20 mg/dL （1）
• PCT>100 ng/L或内毒素>0.6或白细胞介素-6（IL-6）>1000 pg/mL或肾上腺髓质素> 4 nm/L或前降钙素1400 ng/L （2）
• 播散性血管内凝血 （1）

器官（Organ）

• 脓毒性休克 （3）
• 脓毒症伴≥ 1个器官衰竭 （2）
• 无脓毒症的感染 （1）

 

总结

富含IgM的强化免疫球蛋白（如Pentaglobin）因独特免疫调节特性，正成为脓毒症精准管理新方向。多项临床研究验证了其可给脓毒症/脓毒性休克患者带来多重获益，如提高生存率，降低死亡风险等。临床决策优化强调了富含IgM的强化免疫球蛋白应尽早治疗，并引入TO-PIRO评分系统指导个体化用药。综上，基于IgM的免疫调节策略结合动态评估工具，富含IgM的强化免疫球蛋白为脓毒症精准管理提供了从机制到实践的全链条解决方案。

 

参考文献

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