套细胞淋巴瘤 (MCL) 是一种起源于淋巴结套区的B细胞非霍奇金淋巴瘤，约占所有非霍奇金淋巴瘤的6%。MCL通常表现为侵袭性病程，具有较高的复发率和较低的治愈率。由于其独特的生物学特性和临床表现，MCL的治疗一直是血液肿瘤领域的挑战之一。传统的治疗方法包括化疗联合免疫治疗，如苯达莫司汀和利妥昔单抗（BR），以及大剂量化疗后自体造血干细胞移植（ASCT）。这些方法在年轻、体能状态较好的患者中显示出较高的响应率和较长的无进展生存期（PFS）。然而，对于老年患者或体能状态较差的患者，这些治疗方法的耐受性较差，且常伴有显著的毒副作用。近年来，靶向治疗药物的发展为MCL的治疗带来了新的希望。布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）是一类针对B细胞受体信号通路的新型药物，通过抑制BTK酶活性，阻断B细胞的增殖和存活信号。伊布替尼是第一代BTKi，已被批准用于复发或难治性MCL的治疗，并在一项名为SHINE的临床试验中被评估用于一线治疗。尽管伊布替尼联合BR显著延长了PFS，但由于伊布替尼相关的毒性，总体生存期（OS）未见显著改善。阿卡替尼作为第二代共价BTKi，相较于伊布替尼具有更高的特异性和更低的脱靶效应，从而减少了心血管和其他非血液学毒性。在既往的研究中，阿卡替尼在复发或难治性MCL中显示出良好的疗效和安全性，并在与BR联合使用时表现出较高的响应率和较长的PFS。

方法

本研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的III期临床试验（ECHO试验，NCT02972840），旨在评估阿卡替尼联合BR在未经治疗的老年MCL患者中的疗效和安全性。研究对象为年龄≥65岁的未经治疗的MCL患者，随机分配至阿卡替尼组（100 mg 每日两次）或安慰剂组，同时接受6个周期的BR治疗（苯达莫司汀90 mg/m²，第1和第2天；利妥昔单抗375 mg/m²，第1天）。随后，对有反应的患者进行两年的利妥昔单抗维持治疗。主要终点是由独立审查委员会评估的无进展生存期（PFS），次要终点包括总缓解率（ORR）、总生存期（OS）和安全性。

研究结果

共有598名患者被随机分配到阿卡替尼组（n=299）和安慰剂组（n=299）。中位随访时间为44.9个月。结果显示，阿卡替尼组的PFS显著优于安慰剂组，中位PFS分别为66.4个月和49.6个月（风险比，0.73；95%置信区间，0.57-0.94；P=0.0160）。在所有亚组中，包括高风险特征的患者，均观察到PFS的改善。阿卡替尼组的总缓解率为91.0%，完全缓解率为66.6%，而安慰剂组分别为88.0%和53.5%。尽管两组的总生存期未见显著差异（风险比，0.86；95%置信区间，0.65-1.13；P=0.27），但阿卡替尼组的临床获益显著。

安全性分析

在安全性方面，阿卡替尼组和安慰剂组的不良事件发生率相似。阿卡替尼组中有88.9%的患者报告了3级或以上的不良事件，而安慰剂组为88.2%。最常见的不良事件包括恶心、中性粒细胞减少、腹泻和COVID-19。尽管阿卡替尼组的不良事件发生率较高，但主要是由于治疗时间较长所致。

结论

本研究结果显示，阿卡替尼联合BR显著改善了未经治疗的老年MCL患者的无进展生存期，且毒性可控。尽管总生存期未见显著差异，但大多数在安慰剂组进展的患者最终接受了后续的BTKi治疗。这一结果表明，阿卡替尼作为一线治疗药物，有望改善MCL的标准治疗方案。

原始出处

Wang, M., Salek, D., Belada, D., Song, Y., Jurczak, W., Kahl, B. S., ... & Dreyling, M. (2025). Acalabrutinib Plus Bendamustine-Rituximab in Untreated Mantle Cell Lymphoma. Journal of Clinical Oncology, DOI: 10.1200/JCO-25-00690.

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