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Circulation:天津医科大学艾玎等发现抑制前列腺素I2–1型干扰素轴诱导髓外造血以促进心肌梗死后的心脏修复!

来源 2025-05-01 12:08:22 医疗资讯

免疫细胞与心肌梗死后心脏修复的所有过程密切相关,包括炎症的起始、发展和消退。脾髓外造血(EMH)是通过造血干/祖细胞(HSPCs)的自我更新和分化产生的紧急成熟血细胞的重要来源。然而,EMH对心肌梗死的反应以及EMH在心肌梗死后心脏修复中的作用仍不清楚。

2025年4月11日,天津医科大学艾玎、中国医学科学院程涛、程辉共同通讯在Circulation在线发表题为“Suppression of the Prostaglandin I2–Type 1 Interferon Axis Induces Extramedullary Hematopoiesis to Promote Cardiac Repair After Myocardial Infarction”的研究论文,该研究发现抑制前列腺素I2–1型干扰素轴诱导髓外造血以促进心肌梗死后的心脏修复。

该研究发现MI增强了EMH,这反映在脾脏重量和体积以及脾脏中HSPCs数量的增加。Scf缺陷小鼠缺乏EMH加重了心肌梗死后的组织损伤。MI后脾脏HSPCs转录组的分析显示,1型干扰素通路在造血干细胞/多能祖细胞亚群中被显著抑制,1型干扰素信号的缺失增强了MI诱导的脾脏EMH。脂质组学分析显示,脾脏中前列腺素I2 (PGI2)显著减少。在脾脏HSPCs中,PGI2通过PGI2受体(IP)-环磷酸腺苷-453 p-SP1级联抑制MI诱导的EMH。造血细胞特异性IP缺陷小鼠在心肌梗死后表现出增强的EMH和改善的心脏恢复。总之,该发现揭示了心肌梗死后脾EMH涉及PGI2-IFN轴,为心肌梗死后脾EMH提供了新的机制见解,并为治疗缺血性心肌损伤提供了新的治疗靶点。

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由心肌的急性缺血和缺氧诱导的心肌梗死(MI)是心脏损伤的最常见原因,并导致心肌细胞死亡和心脏功能受损。心肌梗死后损伤组织的修复依赖于炎症反应的有效协调,而梗死愈合反应受损伤程度的调节。过度的炎症反应会增加患慢性心力衰竭的风险。免疫细胞与心肌梗死后心脏修复的所有过程密切相关,包括炎症的起始、发展和消退。中性粒细胞和促炎性Ly-6Chigh单核细胞在炎症阶段占主导地位,促进梗塞组织的消化和坏死碎片的清除,而修复性Ly-6Clow单核细胞在炎症消退以传播修复过程中占主导地位。其他免疫细胞类型,如B细胞、T细胞、树突细胞和不变自然杀伤T细胞,也参与缺血性损伤后的组织愈合和恢复。心脏损伤激活的免疫细胞的高比率募集提出了关于这些细胞起源的重要问题。

多能重建造血干细胞(HSC)在维持每种谱系的终末分化细胞类型的生成方面至关重要,这种能力可归因于其终身自我更新和分化能力。长期HSC保持在静止状态,可被激活以开始细胞周期。在造血分化过程中,造血干细胞在损伤后可逆地从休眠状态转变为自我更新状态,以快速重建造血系统稳态和组织修复。在造血的主要部位脾脏中的髓外造血(EMH)在许多人类疾病的发病机理中非常重要。包括心肌梗死和动脉粥样硬化在内的一些炎症状态会诱导脾脏造血干/祖细胞(HSPC)存活和植入。 导致局部单核细胞和粒细胞产生和运动。

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PGI2–IP–cAMP–SP1–STAT1轴诱导的PGI2介导的脾脏HSC增殖(图源自Circulation)

有证据表明,成熟单核细胞从骨髓和脾脏中释放出来,这两者都是心肌梗死早期心脏巨噬细胞的主要来源,并迁移至心脏。 心梗后第1天,脾脏来源的心脏单核细胞占所有骨髓细胞的50%之多。此外,骨髓释放CCR2+HSCs,播种于脾脏,在此启动EMH,以应对几天后交感神经活动的增加。由于脾脏的重要作用,脾切除术会加剧不良的心梗后重塑和心力衰竭的发展。然而,对髓外HSCs的性质和特性的了解有限,在心梗条件下将造血功能外包给脾脏的必要性和优势仍然很大。

在该研究中,研究人员证明脾脏EMH支持M2巨噬细胞在梗死区的浸润和心肌梗死后的心脏修复。研究表明,前列腺素I2 (PGI2)是一种花生四烯酸的代谢产物,通过1型干扰素信号通路直接作用于脾脏的HSC,抑制心梗期间脾脏的EMH。药理学和遗传学策略被用于探索心肌梗死后PGI2/IP途径对脾脏EMH的影响。此外,造血细胞特异性PGI2受体(IP)缺陷小鼠在心肌梗死后表现出增强的EMH和改善的心脏修复。该研究表明,IP激活对心脏有保护作用,但对脾脏没有保护作用,并确定了涉及心肌梗死后脾脏HSC稳态和心脏功能中PGI2的新机制,这为心肌梗死后脾脏EMH提供了新的机制见解,并为缺血性心脏损伤提供了新的治疗靶点。

参考信息:

https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCULATIONAHA.124.069420

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