前言

免疫治疗被证实是一种广谱、有效、作用持久且相对安全的抗肿瘤治疗方式。免疫检查点抑制剂（ICIs）适应证发展迅速，随着国内被纳入医保，已有大量肿瘤患者从中获益，但ICIs相关毒性的出现导致了肿瘤患者非预期死亡率增加，降低了患者的生存时间，因此也带来了新的临床问题和新的挑战。

免疫治疗不良反应特征及分类

临床上，由于ICIs独特的作用机制导致不良反应事件发生，称为免疫相关不良事件（irAEs），机制并不完全清楚。

脏器为主导，发生率各不相同

irAEs的临床范围很广，以脏器表现为主导，几乎每个器官系统都可能受到影响，最主要的毒性集中在与免疫相关的器官上，如肠道、皮肤、甲状腺和肝脏，肝脏是免疫细胞蛋白的生产地容易受到攻击。

不同类型的检查点抑制剂不良反应的发生率可能不同。

相关数据显示，CTLA-4抑制剂的≥3级的不良反应高于PD-1抑制剂(31%比10%)，PD-1抑制剂与PD-L1抑制剂不良反应发生率相当。CTLA-4抑制剂在肠炎、垂体炎和皮疹更常见，而PD-1抑制剂在肺炎、甲状腺功能减退、关节痛和白癜风中更常见。

当然，在不同癌种不良反应的类型也不同。

研究发现，黑色素瘤患者有更高的消化道、皮肤毒性、关节炎和肌痛生，而肾癌患者常发生肺炎和呼吸困难。

总体来说，大部分免疫相关不良反应为轻度，Ⅲ～Ⅳ度免疫相关的毒性反应发生比例是明显低于化疗所带来的毒性。

不良反应分类众多

目前的常见毒性以皮肤、肺脏、内分泌系统、消化系统等为主。

• 内分泌毒性：可表现为甲状腺功能减退、甲状腺功能亢进、下垂体炎、糖尿病、肾上腺功能不全。发生率约10%；

• 皮肤毒性：瘙痒或斑丘疹、白癜风、滤泡性或荨麻疹性皮炎、红斑/苔癣性皮疹、Sweet综合征、全层坏死松解症、Stevens Johnson综合征。皮肤毒性发生率约17%,3～4级毒性反应发生率2%；

• 肺毒性：可表现为非感染性肺炎如肺结节病和弥漫性肺泡炎等。发生率约3%，Ⅲ～Ⅳ级毒性1%；

• 肝毒性：肝炎、转氨酶升高。肝炎发生率约3%,3～4级毒性反应发生率1%；

• 胃肠毒性：可表现为结肠炎、小肠炎、肠穿孔。胃肠毒性发生率约2%，3～4级毒性反应发生率1%；

• 胰腺毒性：主要表现为胰腺炎；

• 骨关节与肌毒性：可表现为神经炎、脑膜炎、吉兰-巴雷综合征、肌无力综合征、肌炎、关节炎,关节痛；

• 输液反应：可表现出一些固定的症状，如发热、僵硬、瘙痒、低血压、呼吸困难、胸部不适、皮疹、荨麻疹、血管性水肿、喘息或心动过速，也包括需要紧急处理的过敏性反应；

• 血液学毒性：表现为血细胞减少，贫血、粒细胞减少症和血小板减少症发生率分别为9.80%、2.80%和0.94%。

当然，除了以上这些不良反应，各种罕见不良反应也是五花八门。

一些文献报道的毒性类型有嗜酸性慢性鼻-鼻窦炎、前庭功能障碍、化脓性汗腺炎、间质性肉芽肿性皮炎、获得性全身脂肪营养不良（AGL）、弥漫性肺泡出血（DAH）、气管支气管软骨炎、嗜酸性气道炎症、急性冠状动脉综合征、IgA肾病、肾小球肾炎、无菌性膀胱炎、附睾炎、大脑淀粉样血管病变脑干脑炎、嗜睡症、凝血障碍、获得性巨核细胞血小板减少症、视网膜血管炎、角膜穿孔、Vogt-Koyanagi-Harada综合征样改变等个案报道，尚未形成诊断和分级标准。

因此，在临床上应充分了解irAEs类型，对于一些少见和罕见类型的irAEs，可借助个案报道病例了解，以提高诊断效率。

整体原则要牢记

自2016年以来，国内外的一些肿瘤专科学会都制定了ICIs相关的毒性诊治指南和专家共识。

一般而言，根据分级标准，1~2级不良反应患者如无症状或症状轻微，无需住院治疗；3级不良反应患者若症状显著或症状持续加重，需住院治疗；4级不良反应患者出现威胁生命的症状或体征时，需考虑收入重症监护病房治疗。

临床上针对免疫相关不良反应最常用的是激素类药物，激素替代疗法使用时应遵循“早期、足量、足疗程”的原则给药。

但是对3~4级毒性，如足量糖皮质激素应用48~72 h后没有改善，需要考虑存在类固醇抵抗的可能性。

另外，需要注意的是，无需采取激素预防措施，因为目前尚无证据表明ICIs治疗期间预防性应用糖皮质激素能降低ICIs毒性的发生！

 不同脏器毒性处理原则汇总

①皮疹：轻度皮疹可继续免疫治疗，推荐局部润肤剂、口服抗组胺类药物、中等强度，局部糖皮质激素外用治疗。

内分泌毒性最常见的两种免疫相关反应是：急性垂体炎和甲状腺疾病或甲状腺功能异常。

②甲状腺功能减退：轻度无症状者暂勿需治疗，可继续免疫治疗；有明显症状者可给予左旋甲状腺素替代治疗，同时继续免疫治疗。

③垂体炎：一旦评估合并垂体炎，应暂停免疫治疗直至急性症状缓解；如果伴有临床症状，可予甲泼尼龙/泼尼松1～2mg/(kg·d)。

④肝毒性：AST或ALT<3倍正常值上限(ULN)，总胆红素<1.5倍ULN，继续免疫治疗,密切观察；AST或ALT3～5倍ULN，总胆红素1.5～3倍UL，暂停免疫治疗，给予0.5～1.0mg/(kg·d)泼尼松口服；AST或ALT≥5倍ULN，总胆红素≥3倍ULN，永久停用免疫治疗，并静脉使用甲泼尼龙1～2mg/kg。

⑤肺毒性：无症状、局限于单个肺叶或<25%的肺实质，需密切随访并恢复免疫治疗；如出现新的症状、多个肺叶且达到25%～50%肺实质，暂停免疫治疗，静脉滴注甲泼尼龙1～2mg/(kg·d)，不能完全排除感染者考虑经验性抗感染治疗。

⑥心脏毒性：无症状，伴心肌酶升高、心电图异常，建议1～2mg/(kg·d)泼尼松；有心力衰竭症状，甲泼尼龙1g/d,3～5d，若24h内无好转，加用英夫利昔单抗等免疫抑制剂。

⑦输液反应：轻微或中度的输液反应需要对症治疗、减慢输液速度或暂停输液；严重的、危及生命的输液反应推荐参考各机构输液反应指南快速处理；3或4级输液反应患者建议永久停药。

⑧血液毒性：以粒细胞减少的不良反应均为3～4级，所有患者均应停用ICIs，同时给予糖皮质激素和粒细胞集落刺激因子(G-CSF)；ASCO指南认为，出现Hb<100 g/L时即可启动糖皮质激素治疗，对于合并心脑血管疾病的患者，建议输血维持Hb≥70 g/L；大部分轻中度血小板减少患者停用ICIs后可自行恢复。

⑨肾毒性：发生较早，通常发生在ICI治疗开始后2～3个月内，当肌酐升高≥3倍正常上限、或有任何肾衰竭相关的代谢表现时即为重度，应永久性停止ICI治疗，视情况给予1～2 mg/(kg·d)泼尼松或甲基泼尼松龙，并依据病情适当考虑加用硫唑嘌呤、环磷酰胺、环孢霉素、英夫利昔单抗或吗替麦考酚酯。

⑩神经系统毒性：出现ICI相关性脑炎和无菌性脑膜炎，经验性给予抗病毒(静脉给予阿昔洛韦)及抗生素治疗；对于轻中度患者，需暂停ICI及使用0.5～1 mg/(kg·d)泼尼松或甲基泼尼松龙，生活不能自理及危及生命的重度患者需永久性停用ICI。

ICIs的广泛应用极大改善了肿瘤患者的预后，但其潜在的irAEs风险不容小觑。临床应引导患者客观看待ICIs相关的毒性风险，提高对ICIs毒性的关注，及时就诊，以便早诊断，早治疗，避免发展成严重的irAEs，危及生命。

参考资料：

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