慢性肾病（CKD）是慢性疾病中导致残疾和死亡的主要原因之一，对人类健康造成了严重的影响。据相关报道，全球范围内慢性肾病患者数量高达七亿，占全球总人口的9.1%。由于慢性肾病的发病过程较为隐蔽，且症状不显著，该病往往容易演变为慢性肾功能衰竭（CRF）。CRF的主要临床表现包括肾功能减退、肾小球滤过率下降、电解质失衡以及酸碱平衡紊乱等症状。

CRF的治疗难度大，且预后通常不佳。目前，临床治疗有饮食调整、血压控制和蛋白尿减少等措施。遗憾的是，至今尚无针对性的特效药物。因此，如何有效延缓CRF的进展、减少终末期肾病的发生率以及改善患者的临床预后，成为当前迫切需要解决的公共卫生难题和医学研究挑战。

桃核承气汤（THCQD）具备抗炎、免疫调节、改善血液流变性以及肾间质纤维化等药理活性。目前，THCQD已被证实对慢性肾病具有积极的疗效。尽管如此，其具体的作用机制仍需进一步阐明。

近日，一篇名为“TaoHeChengQi Decotion alleviate chronic renal failure via regulation of PHD2/UCP1 and RIPK3/AKT/TGF-β pathway”的研究论文并评估了THCQD的治疗效果。

图1 论文首页

THCQD改善了6只肾切除大鼠中的5只的肾功能损害

在CRF大鼠模型中，血清肌酐、尿蛋白和尿素氮水平显著升高，这表明大鼠出现了肾脏损伤。然而，在接受（THCQD）和剂（VST）治疗后，上述肾损伤指标得到了显著抑制（图2A-C）。羟脯氨酸水平作为反映胶原组织代谢和纤维化程度的关键指标，显示CRF大鼠表现出显著的纤维化异常，而这些异常在THCQD和VST治疗后得到了缓解（图2D）。血清指标也呈现出相似的趋势。与模型组相比，转化生长因子-β（TGF-β）、基质金属蛋白酶2（MMP2）和基质金属蛋白酶9（MMP9）水平的下降表明THCQD和VST在CRF大鼠中起到了保护肾脏免受损伤的作用（图2E-G）。此外，肾损伤过程通常伴随着氧化应激的存在。正如所预期的，研究发现大鼠肾组织中与氧化应激损伤相关的指标出现了异常。相反，在经过THCQD和VST治疗后，这些指标趋向于正常化（图2H-K）。

图2 THCQD减轻CRF大鼠肾损伤指数

THCQD抑制5/6肾切除大鼠的肾脏纤维化

肾脏病理染色技术结果表明，模型组大鼠的肾脏组织呈现出不规则的管状结构排列、肾小球的隆起以及炎症细胞的浸润（图3A），并伴有过度的胶原沉积（图3B），这些现象均促进了肾纤维化的形成（图3C）。经过THCQD和VST治疗后，上述情况得到了显著改善。对大鼠肾组织进行的免疫荧光染色分析显示，CRF大鼠肾组织中α-SMA的表达显著升高，而经过THCQD和VST治疗后，该表达似乎有所下降（图3D）。此外，对肾组织中α-SMA和FN1蛋白的总体水平进行检测，结果也呈现出一致性（图3E）。这些发现表明，THCQD对CRF大鼠肾组织中的纤维化现象具有缓解作用。

图3 THCQD减少CRF大鼠的病理性肾损伤和纤维化

THCQD可防止ANG II诱导的HK-2细胞损伤

为深入探究THCQD在肾纤维化及氧化应激中的作用机制，该研究通过应用Ang II（1 μM）诱导HK-2细胞产生类似纤维化的变化。在此实验基础上，进一步采用不同浓度的THCQD（50、100、200 μg/mL）进行干预。结果显示，Ang II诱导的HK-2细胞上清液中羟脯氨酸、TGF-B、MMP2和MMP9水平的升高，被中高剂量的THCQD有效抑制（图4A-D）。此外，研究亦揭示了中高剂量的THCQD对Ang II引起的HK-2细胞氧化应激损伤具有显著的保护效果（图4E-H）。在Ang II诱导后，HK-2细胞中α-SMA的表达显著增加，经THCQD处理后，该表达水平似乎有所降低（图4I）。同样地，当检测α-SMA和FN1蛋白的总体水平时，在HK-2细胞中也观察到了一致的结果（图4J）。

图4 THCQD减轻Ang II诱导的HK-2细胞肾损伤指数和成纤维细胞样反应

THCQD通过UCP1/自噬和AKT/ TGF-β途径缓解CRF大鼠的症状

TMT蛋白质组学技术检测结果显示，THCQD干预后，模型大鼠的UCP1蛋白表达显著增强（图5A）。先前的研究通过Co-IP实验验证了UCP1与PHD2之间的相互作用。KEGG/GO分析亦揭示了PPAR信号通路的激活（图5B）。CGSEA分析进一步表明，肾组织中的PPAR和TGFB信号通路亦被激活（图5C）。体内和体外的western印迹检测结果表明，THCQD治疗后，CRF大鼠的AKT/TGF-#信号通路显著受到抑制（图5D，E）。AngII组大鼠显示出大量线粒体肿胀、核膜和线粒体嵴不清晰，甚至出现少量有丝分裂囊泡，这些现象在THCQD处理后显著减少。此外，研究发现CRF大鼠肾脏中UCP1/自噬途径表达显著下降。同时，在接受THCQD干预的CRF大鼠肾脏中，UCP1和LC3B的表达水平均有所回升（图5F-H）。HK-2细胞实验亦得出相似结果，这暗示THCQD的治疗效果可能与这些信号通路的调节有关（图5I-J）。

图5 THCQD抑制CRF大鼠肾脏UCP1/自噬和AKT/TGF-β通路

Rhe抑制HK-2细胞损伤的纤维化样反应

此外，研究对不同浓度的Rhe（8、16、32 μM）进行了干预实验，以Ang II或TGF-β刺激的HK-2细胞为对象。结果显示，Rhe能够抑制Ang II诱导的HK-2细胞上清液中羟脯氨酸、TGF-B、MMP2和MMP9水平的升高（图6A-D）。然而，Ang II诱导的HK-2细胞氧化应激水平并未因此降低（图6E-H）。同时，Rhe未能阻断Ang II或TGF-β诱导后HK-2细胞中α-SMA的强荧光表达（图6I），Western Blot实验亦证实了这一发现（图6J）。进一步实验表明，在使用Rhe和Amy共同干预HK-2细胞后，Rhe对RIPK3/AKT/TGF-β信号通路显示出显著的抑制作用。然而，单独使用Amy干预并未产生类似的药理效应逆转（图6K）。在HK-2细胞中额外进行hripk3干预后，Rhe对α-SMA的调节作用被阻断。

图6 Rhe抑制Ang II诱导的HK-2细胞纤维化样损伤

结论

总之，该研究表明，THCQD能够通过PHD2/UCP1和RIPK3/AKT/TGF-β信号传导途径促进肾脏自噬作用，进而抑制肾脏纤维化的进程。这一发现为THCQD作为CRF治疗策略的药理潜力提供了重要的理论支持。

参考文献：

Liu W, Hu C, Qian X, He C, Gu R, Meng Z, Li D, Zhang Q. TaoHeChengQi Decotion alleviate chronic renal failure via regulation of PHD2/UCP1 and RIPK3/AKT/TGF-β pathway. Phytomedicine. 2025 Mar 13;141:156548. doi: 10.1016/j.phymed.2025.156548

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