Hey guys，控制伤口愈合的机制尚未完全清楚。皮肤伤口愈合分为三个阶段：炎症、增殖和重塑。这个过程中的异常会导致增生性瘢痕或瘢痕疙瘩，而不是精细、有组织的瘢痕。瘢痕疙瘩的发生归因于多种因素，包括遗传易感性、生长因子调节的改变和细胞外基质的不规则周转。

愈合伤口内强烈的成纤维细胞反应，导致瘢痕疙瘩，通常与上调多种细胞因子有关。转化生长因子（TGF）-β1、TGF-β2、血管内皮生长因子（VEGF）、胰岛素样生长因子-1受体（IGF1-R）和促炎细胞因子如白细胞介素（IL）和IL82的高表达水平都与瘢痕形成增强有关。

50多年来，文献中已经记录了局部胰岛素在伤口愈合中的使用。胰岛素是一种天然存在的肽激素，最近显示出潜在的抗瘢痕形成作用。已被证明具有血管生成作用，并通过调节TGF-β1和VEGF的产生来促进受调节的胶原蛋白合成。此外，胰岛素通过IGF1-R介导其作用，IGF1-R在瘢痕疙瘩成纤维细胞中过表达。

A型肉毒毒素（BTX-A）的标示外使用越来越受欢迎。肉毒毒素是7种肉毒杆菌毒素血清型中使用最广泛的血清型，用于各种临床应用。肉毒毒素的一种新兴皮肤病学用途是治疗瘢痕疙瘩。它对肌肉产生化学固定作用，减轻愈合伤口周围的张力。此外，它调节TGF-β1、VEGF和各种基质金属蛋白酶的表达，同时抑制成纤维细胞分化为肌纤维母细胞。

鉴于瘢痕疙瘩代表了一种美容问题，有时会使患者功能衰弱和情绪痛苦，并考虑到缺乏标准化的有效管理方案，本研究旨在评估两种市售和众所周知的药物胰岛素和肉毒毒素在病变内治疗瘢痕疙瘩的疗效和安全性，并与病变内类固醇的标准参考治疗进行比较。

患者和方法

这项前瞻性随机临床试验包括63名瘢痕疙瘩患者。2023年1月至2023年7月，患者从扎加齐格大学医院皮肤科门诊部招募。所有参与者均签署了书面知情同意书，并同意在开始治疗前、每次随访时以及最后一次随访后1个月拍摄瘢痕疙瘩照片。

纳入研究的患者必须年满16岁，且至少有1处瘢痕疙瘩病变>2 cm3。孕妇和哺乳期女性，以及糖尿病患者和接受胰岛素或口服降糖药物的个体被排除在外。此外，所有治疗过的瘢痕疙瘩都经历了至少6个月的洗出期。2名盲法皮肤科医生使用患者和观察者瘢痕评估量表（POSAS V3.0）对瘢痕疙瘩进行了彻底的检查和评估，14名患者在基线检查时和最后一次治疗后3个月进行了检查和评估。使用Alginoplast（藻酸盐；Heraeus Kulzer Company，Hanau，德国）测量瘢痕疙瘩体积。

POSAS量表由两部分组成：观察者子量表和患者子量表。与正常皮肤相比，观察者子量表在1到10的范围内评估了6个项目（血管、色素沉着、厚度、起伏、柔韧性和表面积），其中1表示与正常皮肤最相似的病变，10表示“可以想象的最严重的疤痕”。总分是这6个项目的总和，再加上在1到10的范围内评分的总体意见。

患者子量表是一份6项问卷，从患者的角度评估疤痕状况的主观评价，包括其与邻近正常皮肤的差异。答案的评分范围为1到10，第七个问题评估了患者对病变的总体看法与正常皮肤的比较。

患者被随机分为3组：A、B和C。A组患者接受病灶内短效胰岛素（Actrapid 100 IU/mL，Novo Nordisk S/A，Denmark），B组患者接受病变内肉毒毒素（Refinex 50 IU，KC Pharmaceuticals，Qmed Biotech Corp，Princeton，NJ），C组患者接受损伤内曲安奈德（Kenacort 40 mg/mL，Bristol Myers Squibb，Princetone，NJ）。所有患者均接受了4个月的疗程或持续治疗，直至达到满意的结果。

直接注射Actrapid并将其调节至10IU/cm3。Refinex小瓶在2 mL等渗无防腐剂无菌盐水中稀释，按照Kahtery及其同事的建议将注射剂量调整为2.5 IU/cm3。Kenacort稀释至20 mg/mL，以0.1 mL/cm³的剂量给药。用酒精消毒病变后，使用31号胰岛素注射器进行注射，直至观察到病变轻度变白。使用Gluco-check Evolve装置（大西洋医疗用品公司，开普敦）在胰岛素注射前和注射后20分钟测量血糖水平。

统计分析和数据解释

数据分析使用SPSS软件，版本25（SPSS股份有限公司，芝加哥，IL，PASW Statistics for Windows，版本25，SPSS股份有限公司）进行。定性数据以数字和百分比表示，而定量数据则以中位数（最小值和最大值）和平均值±标准差表示。所有统计检验的显著性水平均设定为≤0.05。

适当时，应用卡方检验比较组间的定性数据。Kruskal-Wallis检验用于比较非正态分布数据的2个以上组，Wilcoxon符号秩检验用于比较研究组内的多个时期。

结果

在3组患者的人口统计学和临床特征方面，包括病变持续时间和部位，没有观察到统计学差异。同样，在开始治疗之前，各组治疗的瘢痕疙瘩体积没有统计学差异。然而，在疗程结束后，所有3组瘢痕疙瘩体积均显示出统计学上的显著减少，A、B和C组的百分比变化分别为66.6%、25.3%和75%。

各组间的体积减少存在统计学上的显著差异，胰岛素（图1）的减少明显大于肉毒毒素（图2），而类固醇（图3）的减少则明显大于胰岛素和肉毒毒素。

图1：一名17岁男孩的右膝大瘢痕疙瘩在（A）和（B）病变内胰岛素治疗前后显示出明显的改善。

图2：一名26岁男性在（A）和（B）病变内肉毒毒素治疗前后右手腕上的瘢痕疙瘩，显示瘢痕疙瘩大小减小。

图3：一名30岁男性在（A）和（B）病变内类固醇注射前后左手背的大瘢痕疙瘩显示出明显的改善，同时伴有明显的萎缩副作用。

关于通过POSAS客观评估的临床参数，所有评估的参数（血管、色素沉着、厚度、缓解、柔韧性、表面积和总分）在治疗后均显示出统计学上的显著改善。然而，3组的改善程度在统计学上存在差异（表1）。

胰岛素和类固醇在改善色素沉着、减少厚度和缓解治疗瘢痕疙瘩方面在统计学上优于肉毒毒素。与肉毒毒素相比，胰岛素显示出更大的减少，但在统计学上并不优于类固醇。类固醇在改善柔韧性方面在统计学上优于肉毒毒素，但在统计学上并不优于胰岛素（表1）。

与肉毒毒素相比，类固醇和胰岛素都能显著减少治疗瘢痕疙瘩的表面积，类固醇在统计学上也优于胰岛素。对于总分，类固醇和胰岛素的得分均显著高于肉毒毒素，两者之间没有统计学差异，尽管类固醇的得分略高（表1）。

关于POSAS的主观子量表，类固醇和胰岛素组的所有患者在6个问题上都报告了比肉毒毒素组更好的统计学改善。然而，在他们对瘢痕疙瘩与正常皮肤的总体评价中，C组（类固醇）患者报告了3组中最高的变化评分和最佳的改善。

21名接受类固醇治疗的患者中有13名报告了副作用，包括预期的萎缩和毛细血管扩张，而其他两组的患者均未出现此类副作用。8名接受胰岛素治疗的患者报告了轻度低血糖（血糖水平不低于55mg/dL），通过食用含糖食物或饮料迅速逆转。所有组别均未报告感染。所有患者均未失访，在最后一次随访3个月后的随访中，任何一组均未观察到瘢痕疙瘩复发至其原始大小。

表1：研究组患者POSAS临床特征的比较

讨论

瘢痕疙瘩仍然是一个严重的美容问题，对患者的生活质量有着深远的影响，特别是当它们导致功能限制时。病灶内皮质类固醇，特别是曲安奈德，仍然是当前实践中一线和最广泛使用的治疗方法。然而，这种方法受到医生依赖因素的影响，包括皮质类固醇浓度、剂量、疗程间隔和手动注射技术，导致缺乏标准化的治疗方案。

越来越多的证据支持IGF-1作为调节伤口愈合的关键生长因子的作用。各种动物和人类研究已经证明了其在促进伤口再上皮化、新生血管形成和调节肉芽组织形成方面的重要性。由于胰岛素和IGF-1在分子和结构上的相似性，许多研究探索了使用不同剂量和给药途径的胰岛素来促进伤口愈合和预防瘢痕形成。

1968年，Lopez和Mena报告称，在2例无法愈合的糖尿病坏疽患者中，每天使用局部胰岛素冲洗可加速愈合，且无明显副作用。1998年，Pierre及其同事在接受全身胰岛素治疗的非糖尿病患者烧伤中显著缩短了愈合时间，提高了伤口基质质量。类似的研究也随之而来，这有助于人们对胰岛素预防瘢痕形成的潜力越来越感兴趣。

在一项患者内随机对照试验中，Reddy及其同事7研究了皮下胰岛素注射与安慰剂治疗91名接受双侧美容手术的患者术后切口的效果。他们发现，用胰岛素治疗的疤痕比安慰剂的曼彻斯特疤痕评分低，疤痕轮廓得到改善，变形减少。

2020年，Kalil Gaspar和de Andrade Gaspar使用病灶内和病灶周围胰岛素注射治疗了8种不同病因的难以愈合的伤口。他们的研究得出结论，胰岛素是一种有效、可获得和安全的选择，对不同类型的伤口没有不良影响。

Pawar和Singh进行了一项分体式研究，比较了微针注射后局部胰岛素和富血小板血浆（PRP）治疗痤疮后疤痕的疗效。他们发现两种治疗方法的疗效相当，胰岛素的优势在于其成本和可用性低于PRP，而PRP需要更复杂的制备技术和严格的无菌条件。

据作者所知，这是第一项调查胰岛素治疗瘢痕疙瘩有效性的研究。上述研究提供了强有力的证据，支持胰岛素在治疗现有疤痕方面的潜在作用，因为它的安全性和可用性，证明了抗疤痕作用。

多年来，肉毒毒素的医学非美学应用已显著扩展。目前的证据支持其在瘢痕疙瘩管理中的有前景的作用。2000年，Gasner及其同事证明，单次注射肉毒毒素通过其对肌肉的化学固定作用缓解了伤口边缘张力，最终改善了愈合效果。

2010年，Xiao从增生性瘢痕中提取成纤维细胞，并在体外证明肉毒毒素处理的成纤维细胞生长速度较慢，TGF-β1显著下调。在随后的一项研究中，肖及其同事证明，肉毒毒素改善了肥大性瘢痕兔模型中胶原纤维沉积的质量和排列。

这些发现与几项肯定肉毒毒素在瘢痕疙瘩治疗中有效性的研究一致。然而，Gauglitz及其同事的一项临床研究质疑肉毒毒素对瘢痕疙瘩治疗的作用。他们用肉毒毒素（Azzalure，Galderma）治疗瘢痕疙瘩，并对瘢痕疙瘩衍生的成纤维细胞进行了体外实验，最终未能证实它们对成纤维细胞的影响。然而，他们的结论受到该研究只有4个病例的小样本量的限制。

2014年，Shaarawy及其同事在24名女性瘢痕疙瘩患者中比较了每8周给药一次的病变内肉毒毒素和每4周给药的病变内曲安奈德。他们的结果显示，两组的客观参数都有显著和可比的改善，肉毒毒素治疗的患者主观改善更快、更明显，副作用更少。

同样，Khatery及其同事在12例瘢痕疙瘩病例中使用了病变内肉毒毒素（Refinex，QMed Biotech），每月治疗3次。他们报告了客观评估参数的显著改善和组织学检查中胶原蛋白质量的提高。12017年，Fathi及其同事比较了2剂肉毒毒素（Dysport，IPSEN）治疗瘢痕疙瘩的效果，发现更高剂量的疗效更好，同时得出结论，肉毒毒素不适合作为瘢痕疙瘩的独立治疗方法。

很明显，在瘢痕疙瘩管理中胰岛素和肉毒毒素的最佳使用方面仍需要达成共识，包括每单位面积的剂量、疗程数和间隔，以及不同类型和商品名的比较疗效。具有较长随访期的大型研究对于确定其对特定瘢痕类型的适用性以及确定其应作为主要治疗还是辅助治疗至关重要。

本研究证实了胰岛素和肉毒毒素治疗瘢痕疙瘩的潜力，胰岛素的效果优于肉毒毒素。这两种药物都是市售的，具有良好的安全性；然而，胰岛素显著降低的成本提供了额外的优势。

参考文献

1. Elradi M, Selim H, Hamed DE. Intralesional Insulin is Superior to Intralesional Botulinum Toxin-A in the Treatment of Keloids. Dermatol Surg. 2025 Mar 4. doi: 10.1097/DSS.0000000000004566. Epub ahead of print. PMID: 40035685.

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