非透明细胞肾细胞癌（nccRCC）是一组异质性肿瘤，包含超过20种不同的实体。尽管透明细胞肾细胞癌（ccRCC）的治疗取得了显著进展，尤其是免疫检查点抑制剂（ICI）的应用，但nccRCC的治疗选择仍然有限。nccRCC的亚型多样，包括乳头状、嫌色、集合管和肉瘤样等，每种亚型的生物学行为和治疗反应各不相同。由于nccRCC相对罕见，大多数大型随机试验主要关注ccRCC，导致nccRCC的治疗证据不足。目前，酪氨酸激酶抑制剂（TKI）联合或不联合免疫检查点抑制被认为是nccRCC的标准治疗（SOC），但最佳治疗方案尚未明确。免疫检查点抑制剂在ccRCC中的应用已经显示出显著的疗效，但在nccRCC中的应用效果尚不明确。因此，设计一项前瞻性随机试验来评估免疫检查点抑制剂在nccRCC中的疗效显得尤为重要。

方法

SUNNIFORECAST试验是一项前瞻性、随机、开放标签、研究者发起的II期试验，旨在比较伊匹木单抗加纳武利尤单抗联合治疗与标准治疗在未经治疗的晚期或转移性nccRCC患者中的疗效。试验在欧洲多个中心进行，患者按1:1的比例随机分配到两个治疗组：一组接受伊匹木单抗（每三周3 mg/kg）和纳武利尤单抗（每三周1 mg/kg）联合治疗，共四个周期，随后接受固定剂量的纳武利尤单抗（每两周240 mg或每四周480 mg）；另一组接受标准治疗，由研究者选择。患者根据组织学类型和IMDC风险评分进行分层。中央病理学审查是强制性的。主要终点是12个月的总生存率（OS），次要终点包括中位OS、无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）、安全性以及生活质量。

研究结果

试验共纳入309名患者，其中157名接受伊匹木单抗/纳武利尤单抗治疗，152名接受标准治疗。结果显示，伊匹木单抗/纳武利尤单抗组的12个月OS率为78%，显著高于标准治疗组的68%（p=0.026）。中位OS分别为33.2个月和25.2个月，风险比为0.81（95% CI 0.61-1.09）。PFS在两组之间相似，HR为0.99（95% CI 0.77-1.28）。ORR在联合治疗组为32.8%，显著高于标准治疗组的19.3%。探索性分析显示，PD-L1 CPS评分≥1的患者在OS上有显著优势（HR 0.56，95% CI 0.37-0.86）。

安全性分析

在安全性方面，伊匹木单抗/纳武利尤单抗组和标准治疗组均报告了高比例的不良事件。联合治疗组中，97%的患者出现任何级别的不良事件，87%的患者出现治疗相关不良事件，48%的患者出现严重不良事件。相比之下，标准治疗组中，99%的患者出现任何级别的不良事件，96%的患者出现治疗相关不良事件，39%的患者出现严重不良事件。联合治疗组中有5例致命不良事件，而标准治疗组中有3例。

结论

SUNNIFORECAST试验结果表明，伊匹木单抗/纳武利尤单抗在未经治疗的nccRCC患者中显示出显著的OS优势，尤其是在PD-L1 CPS评分≥1的患者中。尽管联合治疗组的毒性较高，但其疗效显著优于标准治疗组。这些结果支持在nccRCC患者中使用伊匹木单抗/纳武利尤单抗作为一线治疗方案。

原始出处

Bergmann, L., Albiges, L., Ahrens, M., Gross-Goupil, M., Boleti, E., Gravis, G., Flechon, A., Grimm, M.-O., Bedke, J., Barthélémy, P., Castellano, D., Mellado, B., Ivanyi, P., Rottey, S., Florcken, A., Suarez, C., Maroto, P., Grunwald, V., Oosting, S. F., Kopecky, J., Zschabitz, S., Boegemann, M., Buchler, T., Niegisch, G., Goebell, P. J., Waddell, T., Joly, F., Priou, F., Retz, M., Siemer, S., Zimmermann, U., Deckbar, D., Burkholder, I., Hartmann, A., Haanen, J. B., Interdisciplinary Renal Cell Carcinoma Working Group of the DKG (IAGN). Prospective Randomised Phase-II Trial of Ipilimumab/Nivolumab versus Standard of Care in non-clear cell Renal Cell Cancer- Results of the SUNNIFORECAST Trial. Annals of Oncology, doi:https://doi.org/10.1016/j.annonc.2025.03.016.

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