阿尔茨海默病（AD）是一种神经退行性疾病，其病理变化可能在临床症状出现前数十年就已开始。体重指数（BMI）的下降被认为是AD早期生理变化的潜在标志之一，但这一现象与AD风险之间的双向关系（即高BMI增加AD风险，而AD病理又导致体重下降）使得其时间顺序难以厘清。此前基于英国生物银行（UK Biobank）的研究提出，AD相关基因可能从47岁左右开始影响BMI，但该结论需在独立队列中得到验证。本研究利用美国“全民研究计划”（All of Us, AOU）的纵向数据，通过反向孟德尔随机化方法，探讨了AD遗传风险评分（AD-GRS）与BMI的年龄特异性关联，旨在确定AD相关体重下降的起始年龄。

研究团队从AOU数据库中筛选了197,619名30岁及以上参与者的2,747,421条BMI记录（平均每人14次测量），排除了基因数据缺失或关键协变量（如吸烟、性别）信息不全的个体。AD-GRS基于Kunkle等和Bellenguez等的全基因组关联研究（GWAS）中确定的AD显著相关位点（分别包含23个和83个单核苷酸多态性，SNPs），并纳入载脂蛋白E（APOE）ε4等位基因的两个SNPs进行加权计算。BMI数据来自电子健康记录中的身高和体重测量值。统计分析采用线性混合模型，按年龄分层（每10岁一组），并调整人口学特征、教育水平、吸烟状态和遗传祖先的主成分（PCs）。为精确识别BMI开始下降的年龄阈值，研究进一步构建了允许BMI在特定年龄后随AD-GRS分化的模型，通过10折交叉验证选择最优阈值。

结果显示，AD-GRS与BMI的关联呈现明显的年龄依赖性。在30-39岁（β=−0.019，p=0.62）、40-49岁（β=0.049，p=0.176）和50-59岁（β=−0.012，p=0.678）人群中未观察到显著关联，但从60岁开始，AD-GRS与BMI呈负相关：60-69岁组β=−0.060（p=0.026），70-79岁组β=−0.209（p<0.001），80岁以上组β=−0.141（p=0.019）。敏感性分析排除APOE ε4位点后，80岁以上组的关联不再显著，但其他年龄段的模式保持一致。

更精细的年龄分层分析（±1岁）表明，AD-GRS对BMI的影响系数在47岁达到峰值（β=0.102，p=0.093），随后逐渐下降，54岁时首次转为负值。最优阈值模型确定BMI分化的起始年龄为50岁（均方误差最小），此时高AD-GRS（90百分位）与低AD-GRS（10百分位）个体的BMI轨迹开始显著分离。这一结果在Bellenguez等位点构建的AD-GRS和体重替代BMI的分析中均得到验证。

本研究首次在多样化美国人群中证实，AD相关基因从47-54岁开始加速与年龄相关的体重下降，这一效应在60岁后尤为显著。这一发现与UK Biobank研究的结果高度一致，支持体重下降作为AD早期病理生理变化的标志，且其发生时间可能比临床诊断提前近30年。研究优势包括大规模纵向数据、多基因评分验证以及针对反向因果的孟德尔随机化设计。局限性在于缺乏AD生物标志物数据，且可能存在选择偏倚或多效性干扰。未来需结合神经影像和代谢标志物进一步验证，并为AD早期干预提供时间窗口的参考。

原始出处：

Choi M, Zimmerman SC, Buto PT, et al. Association of genetic risk score for Alzheimer’s disease with late-life body mass index in all of us: Evaluating reverse causation. Alzheimer’s Dement. 2025;21:e14598. https://doi.org/10.1002/alz.14598

Tags： Alzheimer’s & Dementia：阿尔茨海默病遗传风险评分与晚年体重指数的关联