前列腺癌是一种复杂的疾病，其治疗选择随着对疾病生物学理解的深入而不断扩展。尽管如此，转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）的治疗仍然面临挑战，患者的临床预后较差，中位总生存期约为2-3年。mCRPC患者通常对化疗不敏感，因此需要新的治疗策略来改善患者的生存和生活质量。在前列腺癌中，DNA损伤修复（DDR）途径的基因突变，特别是同源重组修复（HRR）基因的突变，已成为治疗的重要靶点。HRR基因的突变会导致细胞对PARP抑制剂的敏感性增加，这种现象被称为合成致死。PARP抑制剂通过阻止DNA单链断裂的修复，导致细胞在DNA复制过程中积累更多的双链断裂，从而诱导细胞死亡。近年来，多项研究表明，PARP抑制剂联合雄激素受体信号通路抑制剂（ARP抑制剂）在治疗mCRPC方面具有潜力。TALAPRO-2试验是一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验，旨在评估他拉唑帕尼联合恩杂鲁胺在HRR基因突变的mCRPC患者中的疗效和安全性。该试验不仅关注无进展生存期等客观指标，还特别关注患者报告的结局（PROs），以全面评估治疗对患者生活质量的影响。

方法

TALAPRO-2试验在全球26个国家的223家医院、癌症中心和医疗中心进行。符合条件的患者为年龄≥18岁（日本≥20岁）的男性，接受持续的去势治疗，患有无症状或轻度症状的mCRPC，ECOG体能状态评分为0或1，并且未接受过之前的延长生命的全身治疗。患者需携带HRR基因突变，包括BRCA1、BRCA2、PALB2、ATM、ATR、CHEK2、FANCA、RAD51C、NBN、MLH1、MRE11A和CDK12等基因。患者被随机分配（1:1）至他拉唑帕尼 0.5 mg每日一次加恩杂鲁胺 160 mg每日一次，或安慰剂加恩杂鲁胺 160 mg每日一次。主要终点是通过盲法独立中央审查评估的无影像学进展生存期（rPFS），次要终点包括患者报告的结局，如全球健康状况/生活质量（GHS/QoL）、泌尿系统症状和疼痛症状的变化。患者报告的结局通过多种标准化工具进行评估，包括欧洲癌症研究与治疗组织的生活质量问卷（EORTC QLQ-C30）和前列腺癌特异性生活质量问卷（EORTC QLQ-PR25），以及简明疼痛量表-短表（BPI-SF）。这些工具能够全面评估患者在治疗过程中的生活质量变化。

研究结果

在TALAPRO-2试验中，他拉唑帕尼联合恩杂鲁胺显著延迟了GHS/QoL的明确恶化时间（中位数27.1个月 vs 19.3个月；HR 0.69；p=0.032），泌尿系统症状的明确恶化时间也有所延长（非可估计 vs 30.2个月；HR 0.56；p=0.022）。此外，疼痛症状的恶化时间在两组之间未达到统计学显著性差异（HR 0.58；p=0.051）。尽管如此，他拉唑帕尼联合恩杂鲁胺组在疼痛症状和生活质量方面的改善趋势仍然值得关注。在生活质量方面，他拉唑帕尼联合恩杂鲁胺组在身体、情感和认知功能以及疼痛、恶心和呕吐、食欲丧失和便秘等症状方面的变化也显示出优势。然而，这些差异未达到临床意义的阈值（≥10分）。总体而言，他拉唑帕尼联合恩杂鲁胺在改善患者生活质量方面表现出一定的潜力。

安全性分析

在安全性方面，他拉唑帕尼联合恩杂鲁胺的安全性与已知的单一药物的安全性一致，除了血液学不良事件的发生率和等级较高。最常见的3级或4级不良事件为贫血和中性粒细胞减少，未在HRR缺陷的mCRPC患者中发现新的安全信号。这些结果表明，尽管存在一定的血液学毒性，但他拉唑帕尼联合恩杂鲁胺的整体安全性可控。

结论

TALAPRO-2试验的结果表明，他拉唑帕尼联合恩杂鲁胺在HRR基因突变的mCRPC患者中不仅显著改善了无进展生存期，还在患者报告的生活质量方面显示出优势。延迟GHS/QoL和泌尿系统症状的恶化时间，以及改善疼痛症状的趋势，为患者提供了更好的治疗选择。尽管存在一定的血液学毒性，但整体安全性可控。未来的研究应进一步评估这种联合疗法在不同患者群体中的长期疗效和安全性。

原始出处

Fay, A. P., Fizazi, K., Matsubara, N., Azad, A. A., Saad, F., De Giorgi, U., Joung, J. Y., Fong, P. C., Jones, R. J., Zschabitz, S., Oldenburg, J., Shore, N. D., Dunshee, C. D., Carles, J., Cislo, P., Chang, J., Healy, C. G., Agarwal, N., et al. (2025). First-line talazoparib plus enzalutamide versus placebo plus enzalutamide in men with metastatic castration-resistant prostate cancer and homologous recombination repair gene alterations: patient-reported outcomes from the randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 TALAPRO-2 trial. The Lancet Oncology, 26(4), 470-480. doi: https://doi.org/10.1016/S1470-2045(24)30887-3.

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