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神经发育障碍(Neurodevelopmental Disorders, NDDs)是一类以认知、语言、行为及运动功能发育异常为特征的儿童常见疾病,其病因复杂,约25%-50%的病例与遗传因素相关。传统染色体微阵列(CMA)和单基因检测分别用于识别拷贝数变异(Copy Number Variants, CNVs)和单核苷酸变异(Single-Nucleotide Variations, SNVs),但二者联合检测成本高且效率低。近年来,全外显子组测序(Exome Sequencing, ES)技术通过同时分析SNVs和CNVs,逐渐成为NDDs的一线遗传学诊断工具。然而,针对中国儿童群体,尤其是通过家系三人组(trio-ES)模式同时检测SNVs和CNVs的诊断效能尚缺乏系统性研究。本研究旨在评估trio-ES在未确诊NDDs患儿及其生物学父母中的综合诊断产出,并探讨不同遗传亚型与诊断效率的关联性,为优化临床遗传检测策略提供依据。
本研究为单中心回顾性队列研究,纳入2018年1月至2023年12月期间在上海儿童医院就诊的1106例疑似NDDs患儿及其生物学父母。所有患者均接受trio-ES检测,排除已通过表型筛选、基因panel或核型分析确诊的病例(如结节性硬化症、脆性X综合征等)。研究通过电子病历系统收集患者的临床特征(包括发育迟缓程度、共患病类型、影像学结果)、基因检测结果及随访数据。采用改进的STROBE指南进行报告规范。数据分析分为两部分:首先,计算总体及亚组(如综合征型与非综合征型NDDs)的诊断产出;其次,分析候选变异的类型(SNVs/CNVs/单亲二体)及其致病性分类。统计方法包括卡方检验比较分类变量差异,使用GraphPad Prism 9.5.0进行数据处理,显著性阈值设定为双侧P<0.05。
在1106例患儿中,66.1%为男性,平均诊断年龄为3.80±2.82岁。总体诊断率为46.1%(510例),其中SNVs贡献32.1%(355例),CNVs贡献13.5%(149例),单亲二体占0.4%(4例)。在综合征型NDDs亚组中,脑结构异常(CAs)患者的诊断率最高(62.7%,133/212),显著高于自闭症谱系障碍(ASD,23.1%,34/147)(P<0.001)。CNVs检测共发现157例致病性变异,其中90.2%为新发变异(De Novo Variants, DNVs),且84.7%的CNVs>1 Mb。值得注意的是,16例CNVs<20 kb的小片段变异通过ES被检出,占诊断CNVs的10.2%。SNVs方面,423例致病性变异中66.7%为DNVs,75.2%为常染色体显性杂合突变,17.6%为复合杂合隐性突变。此外,4例患者因X连锁基因变异被确诊(58例,5.2%)。在未确诊的596例患儿中,36%携带意义未明的变异(Variants of Uncertain Significance, VUS),提示需进一步功能验证。研究还发现,同时存在SNVs和CNVs的病例仅占0.2%(2例),表明二者独立致病的罕见性。
神经发育障碍患者的人口学特征、临床特征及诊断产出
本研究通过trio-ES对1106例NDDs患儿进行系统性分析,证实其总体诊断率达46.1%,与CMA和SNVs单独检测相比具有显著优势。CNVs检测灵敏度覆盖小至20 kb的片段,弥补了传统CMA的局限性,而SNVs的高DNV比例(64.1%)凸显了家系三人组测序的核心价值。临床实践中,trio-ES可替代CMA作为NDDs的一线检测手段,尤其适用于合并多种遗传机制的复杂病例。未来需扩大样本量验证跨人群普适性,并整合多组学数据以提高诊断完整性。当前结果为优化遗传检测流程、降低医疗成本提供了重要参考。
原始出处:
Lan X, Tang X, Weng W, Xu W, Song X, Yang Y, Sun H, Ye H, Zhang H, Yu G, Wu S. Diagnostic Utility of Trio-Exome Sequencing for Children With Neurodevelopmental Disorders. JAMA Netw Open. 2025 Mar 3;8(3):e251807. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2025.1807. PMID: 40131272; PMCID: PMC11937947.
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