SLC26A2基因编码一种硫酸盐转运蛋白，负责将无机硫酸盐转运到细胞内。该基因突变会导致软骨发育不良，这是一种以软骨发育异常为特征的罕见遗传性疾病，影响骨骼生长。SLC26A2相关软骨发育不良的临床表现多样，从致命的软骨发育不全到相对较轻的软骨发育异常均有报道。然而，目前尚无有效的药物干预手段。

西安交通大学的Qiang Jie教授团队联合第四军医大学的Zhuojing Luo/ Liu Yang教授团队在本刊发表了题为“Melatonin ameliorates Slc26a2-associated chondrodysplasias by attenuating endoplasmic reticulum stress and apoptosis of chondrocytes”的研究论文。该研究通过体外细胞实验和体内动物模型，探讨了褪黑素对Slc26a2缺陷型软骨发育不良的治疗效果，揭示了褪黑素通过减轻内质网应激和细胞凋亡来改善骨骼发育异常的潜在机制。

1 褪黑素对Slc26a2缺陷型软骨细胞的保护作用

在体外研究中，研究人员发现褪黑素能够显著改善Slc26a2缺陷型软骨细胞的合成代谢和增殖能力（图1），同时减轻由Slc26a2缺陷诱导的未折叠蛋白反应的激活。

图1 褪黑素促进Slc26a2缺陷型软骨细胞增殖及软骨细胞标志基因的表达（原文Figure 1）

此外，褪黑素还抑制了细胞质钙超载，并显著减少了Slc26a2缺陷型软骨细胞的细胞死亡（图2）。这些结果表明褪黑素对Slc26a2缺陷型软骨细胞具有显著的保护作用。

图2 褪黑素抑制因Slc26a2缺陷引发的内质网应激所导致的钙超载（原文Figure 3）

2 褪黑素对骨骼发育的改善作用

在体内研究中，研究团队构建了软骨特异性Slc26a2基因敲除小鼠（Slc26a2 cKO）模型，并给予褪黑素处理。结果显示，褪黑素能够显著改善Slc26a2 cKO小鼠的骨骼发育缺陷和形态异常，包括缩短的肢体长度、胫骨畸形以及骨小梁数量减少等骨骼发育异常问题（图3）。组织学分析进一步表明，褪黑素减轻了生长板软骨中的内质网应激和细胞死亡，并显著抑制了促凋亡蛋白（包括BAX、裂解的CASP3和CHOP）的表达，同时增强了抗凋亡蛋白BCL2的表达。这些发现支持褪黑素在治疗SLC26A2相关骨骼疾病中的潜在有效性。

图3 褪黑素改善了Col2a1-CreER^T2;Slc26a2^fl/fl小鼠的骨骼发育异常（原文Figure 5）

总之，本研究通过体外细胞实验和体内动物模型，揭示了褪黑素对Slc26a2相关软骨发育不良的显著治疗潜力。褪黑素通过减轻内质网应激和细胞凋亡，显著改善了Slc26a2缺陷型软骨细胞的功能和骨骼发育异常。尽管这些综合数据为药物开发提供了重要的转化性依据，但仍需进一步研究以充分阐明褪黑素在调节软骨细胞功能和细胞命运中的多重作用机制。研究人员强调，继续开展相关研究和开发工作对于充分挖掘褪黑素在治疗SLC26A2相关骨骼疾病中的潜力具有重要意义。

文章来源

免费全文下载链接：

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2352304224001478

引用这篇文章：

Li P, Zheng C, Hu J, et al. Melatonin ameliorates Slc26a2-associated chondrodysplasias by attenuating endoplasmic reticulum stress and apoptosis of chondrocytes. Genes Dis. 2025;12(2):101350.

Tags： 论文解读|Jie Q/ Luo Z/ Yang L教授团队揭示褪黑素对Slc26a2相关软骨发育不良的治疗潜力