心肌梗死等缺血性心脏病是全球主要致死原因之一。心肌梗死发生时，大量心肌细胞因缺血缺氧死亡，由于成年心肌细胞增殖能力不足，受损心肌常被纤维化疤痕替代，进而引发心力衰竭。因此，寻找促进心肌细胞增殖的靶点、开发心肌再生疗法，是治疗心肌梗死的关键策略。

2025年3月24日，中国医学科学院聂宇教授团队在Nature Communications上发表了题为“Foxk1 and Foxk2 promote cardiomyocyte proliferation and heart regeneration”的研究论文。该研究发现了启动心肌细胞糖酵解和细胞周期的关键开关分子：Foxk1和Foxk2 (Foxk蛋白家族的2个成员)，过表达该蛋白可以有效促进成年心梗小鼠的心脏再生。这一发现为心肌受损后的再生干预提供了全新靶点，为改善心梗预后提供了新的思路。

研究团队首先分析了Foxk1和Foxk2在不同年龄小鼠心肌细胞中的表达水平，发现其表达量随心肌细胞增殖能力的下降而降低。由于出生后发育过程中，心肌细胞能量代谢模式会发生转换，并退出细胞周期；上述结果提示Foxk1和Foxk2可能与心肌细胞能量代谢模式转换和增殖能力丢失存在关联。为了明确Foxk1和Foxk2在心肌细胞增殖中的作用，研究者利用siRNA在新生小鼠原代心肌细胞中分别敲低这两个基因，发现心肌细胞增殖显著受到抑制；而使用腺病毒介导的Foxk1或Foxk2过表达显著增强了心肌细胞的增殖能力。

为了进一步揭示Foxk1和Foxk2在心肌再生中的作用，研究者分别构建了心肌细胞特异性Foxk1和Foxk2敲除小鼠。1天龄的小鼠心肌组织具有旺盛的再生能力，心梗损伤后能够通过启动心肌细胞增殖实现再生修复，并完全恢复心功能。研究者发现，敲除Foxk1或Foxk2均会导致新生小鼠心梗后的瘢痕面积增加，心肌细胞增殖能力下降，证明这两个基因在新生小鼠心肌细胞增殖和再生修复中发挥了重要作用。

为了探讨Foxk1和Foxk2是否具有成为心梗干预靶点的前景，研究者构建了野生型小鼠的成年心梗模型，利用AAV9介导的基因治疗策略过表达Foxk1或Foxk2 (尾静脉注射AAV9-Foxk1或AAV9-Foxk2)。研究者发现，过表达Foxk1和Foxk2均可显著改善心脏功能，减少纤维化疤痕，并促进心肌细胞的增殖。这一结果表明，Foxk1和Foxk2不仅在新生小鼠心肌细胞增殖中发挥关键作用，在成年小鼠中同样能够有效促进心脏再生和心脏功能恢复。

基于CUT&Tag和RNA-seq数据，研究者发现心肌细胞过表达Foxk1和Foxk2可导致细胞周期基因表达的协同变化；并证实Foxk1和Foxk2能够直接结合并激活细胞周期相关基因CCNB1和CDK1的表达，形成CCNB1/CDK1复合物，促进G2/M期转换，继而促进心肌细胞增殖。

Seahorse和离体心脏代谢流实验结果表明，Foxk1和Foxk2过表达可以增强心肌细胞和心脏组织的糖酵解和磷酸戊糖途径。CUT&Tag提示Foxk1和Foxk2能够结合HIF1α的启动子区。在此基础上，研究者发现Foxk1和Foxk2通过上调HIF1α表达，增强心肌细胞的糖酵解和磷酸戊糖途径，为心肌细胞增殖提供了必要的生物合成前体和额外的能量来源。

综上所述，研究人员发现Foxk1和Foxk2是启动心肌细胞糖酵解和心脏再生的关键分子。Foxk1和Foxk2通过激活CCNB1/CDK1复合物促进心肌细胞的细胞周期进程；同时，Foxk1和Foxk2通过启动HIF1α转录，增强心肌细胞糖酵解，为心肌细胞增殖提供一碳单位和额外能量来源。在成年心梗小鼠模型中，上调Foxk1和Foxk2表达可以促进心肌细胞增殖、纤维瘢痕减小和心脏功能恢复。这一研究为开发促进心肌损伤后的再生疗法提供了新靶点。

中国医学科学院阜外医院聂宇教授为该论文的通讯作者，中国医学科学院阜外医院蔡东成博士后、李昊桐医师，广东省人民医院刘春耕医师为该文的共同第一作者。该研究获国家自然科学基金、国家重点研发计划、中国医学科学院创新工程等项目的资助。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41467-025-57996-z

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