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磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)磷酸化PI(4,5)P2产生PI(3,4,5)P3,从而激活AKT和其他效应蛋白。然而,PI3K是否具有对肿瘤发展至关重要的非PI(3,4,5)P3相关功能仍不清楚。
2025年3月24日,浙江大学吕志民团队在Molecular Cell在线发表题为“PI3Kβ functions as a protein kinase to promote cellular protein O-GlcNAcylation and acetyl-CoA production for tumor growth”的研究论文,该研究发现PI3Kβ作为蛋白激酶来促进细胞蛋白O-GLC酰基化和乙酰辅酶A的产生,用于肿瘤生长。
该研究证明了在胶质母细胞瘤细胞中,高葡萄糖诱导PI3Kβ与O-连接的β-D-N-乙酰氨基葡萄糖(O-GlcNAc)转移酶(OGT)结合,依赖于己糖激酶1 (HK1)介导的OGT Y889磷酸化和随后的p85α募集。重要的是,PI3Kβ作为蛋白激酶发挥作用,在T985磷酸化OGT,增强OGT活性和总细胞蛋白O-GLC酰基化。激活的OGT O-GLcn酰化T639和S667处的ATP-柠檬酸合酶(ACLY ),导致ACLY激活依赖性乙酰辅酶A (CoA)产生,从而增加脂肪酸水平和用于基因转录的组蛋白H3乙酰化。干预PI3Kβ介导的OGT磷酸化和乙酰化抑制胶质母细胞瘤细胞增殖和异种移植肿瘤生长。这些发现强调了PI3Kβ通过其蛋白激酶活性在控制蛋白O-糖基化、脂肪酸代谢和染色质修饰中的关键作用,并为PI3K在肿瘤进展中的作用提供了工具性见解。
I类磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)被过表达或突变的生长因子受体和其他癌基因和肿瘤抑制基因激活,如Ras和PTEN,它们通常在癌症中表现出高度复发性驱动突变或缺失。升高的PI3K信号在各种仪器细胞活动的调节中起着至关重要的作用,包括细胞代谢和基因转录,并被认为是癌症的标志。
I类PI3K由普遍表达的p110α和p110β以及由PIK3CA、PIK3CB和PIK3CD编码的白细胞表达的p110δ和p110γ催化亚单位组成(IA类IA类PI3K的催化亚单位与p85型调节亚单位形成异二聚体。激活质膜上的PI3K,使其磷脂底物磷脂酰肌醇4,5-二磷酸(PI(4,5)P2)磷酸化,产生磷脂酰肌醇,5-三磷酸(PI(3,4,5)P3),这是招募和激活下游效应蛋白的第二信使,如AKT,从而促进细胞生长、增殖、迁移、侵袭、存活、免疫逃避以及癌细胞的药物和辐射抗性。然而,PI3K是否具有独立于PI(4,5)P2磷酸化和PI(3,4,5)P3产生的任何功能,这对于肿瘤的发展至关重要,仍有待进一步阐明。
机理模式图(图源自Molecular Cell)
在该研究中,研究人员发现高糖补充导致己糖激酶1 (HK1)从线粒体转移到胞质溶胶,HK1磷酸化O-连接的β-D-N-乙酰氨基葡萄糖(O-GlcNAc)转移酶(OGT)以募集PI3Kβ。PI3Kβ作为一种蛋白激酶,磷酸化并激活OGT,导致OGT酰基化和ATP-柠檬酸合酶(ACLY)激活,从而增加乙酰辅酶A (CoA)生成、脂肪酸水平和组蛋白H3乙酰化。综上所述,该研究揭示了PI3K具有独立于经典PIP3信号的非经典功能,通过其蛋白激酶活性促进肿瘤细胞脂肪酸代谢和表观遗传修饰。这一发现不仅重构了对PI3K功能的传统认知,更揭示了其在调控肿瘤代谢及基因转录中的全新作用模式,为理解PI3K在肿瘤中的复杂角色提供了新的理论框架,并为开发靶向PI3K新功能的精准治疗策略奠定了重要基础。
参考信息:
https://www.cell.com/molecular-cell/fulltext/S1097-2765(25)00186-8
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