消化系统癌症（如胃癌、结直肠癌、肝癌和食管癌）在全球范围内对人类健康构成重大威胁。尽管现有的治疗方法（如手术切除、放化疗和靶向药物）在一定程度上帮助了患者，但晚期消化系统癌症的五年生存率仍然较低。因此，迫切需要找到新的治疗靶点来克服肿瘤发生和放化疗耐药性。检查点激酶2（Chk2）在细胞周期调控和DNA损伤应答中起关键作用，其异常表达或突变与多种癌症的发生和发展密切相关。

中国医科大学盛京医院的Fan Yang/Caixia Wang教授团队在本刊发表了题为“Guarding against digestive-system cancers: Unveiling the role of Chk2 as a potential therapeutic target”的综述。该综述总结了Chk2在DNA损伤应答、细胞周期调控、自噬和稳态维持中的作用，并探讨了Chk2作为消化系统癌症治疗靶点的潜力。

1、Chk2在DNA损伤应答和细胞周期调控中的经典作用机制

Chk2是DNA损伤应答通路中的关键激酶，能够通过调控细胞周期检查点维持基因组的稳定性。当DNA发生双链断裂时，ATM激酶被激活并磷酸化Chk2，进而导致细胞周期阻滞和DNA修复。Chk2通过调控p53、Cdc25A和Cdc25C等下游效应蛋白，诱导G1/S和G2/M期阻滞，从而为DNA修复提供足够的时间（图1）。此外，Chk2还通过磷酸化BRCA1/2蛋白参与同源重组修复，确保DNA损伤的有效修复。

图1 ATM-Chk2-p53通路作为抗肿瘤治疗的靶点（原文中Figure 1）

2、Chk2介导的凋亡与自噬调控

当DNA损伤无法修复时，Chk2通过激活p53依赖性及非依赖性凋亡通路诱导细胞死亡。Chk2通过磷酸化p53、E2F-1和PML等蛋白促进细胞凋亡。此外，Chk2还通过调控Hu-antigen R的磷酸化，影响与细胞凋亡相关的mRNA的稳定性，进而调控细胞存活。此外，Chk2通过磷酸化ULK1和Beclin-1，激活自噬通路，清除受损线粒体，维持细胞内活性氧稳态。此外，Chk2还通过调控Foxk1和Foxk2的磷酸化促进DNA损伤后的自噬（图2）。

图2 Chk2通过调控自噬通路维持活性氧稳态（原文中Figure 3）

3、Chk2在消化系统肿瘤发生和发展中的作用及其作为潜在治疗靶点的意义

Chk2的突变可能增加胃癌和胰腺癌的风险，但对结直肠癌和食管癌的影响较小。Chk2的表达水平在不同类型的消化系统肿瘤中存在差异。在胃癌中，Chk2的表达水平通常较低，而在结直肠癌中，Chk2的表达水平可能与肿瘤分期和组织学类型有关。Chk2参与DNA 损伤应答，可以影响肿瘤细胞对放化疗的敏感性。抑制Chk2可以逆转放化疗耐药性，并增强抗肿瘤药物的疗效。一些Chk2抑制剂和靶向Chk2相关通路的小分子药物正在开发中，并显示出良好的抗肿瘤活性。

Chk2在细胞周期调控、DNA损伤应答、自噬及稳态维持中起重要作用，其突变和异常表达与多种消化系统癌症的发生和发展密切相关。Chk2作为潜在的抗肿瘤靶点，通过调控DNA修复和细胞周期阻滞影响肿瘤细胞对放化疗的敏感性。尽管Chk2抑制剂和相关药物在逆转耐药性和增强化疗效果方面显示出潜力，但其安全性和稳定性仍需进一步验证和优化。未来的研究应进一步探索Chk2在消化系统癌症中的具体作用机制，以开发更有效的治疗策略。

文章来源

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https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2352304223004749

引用这篇文章：

An Y, Gao D, He Y, et al. Guarding against digestive-system cancers: Unveiling the role of Chk2 as a potential therapeutic target.Genes Dis. 2025;12(1):101191.

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