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编者按
对慢乙肝患者而言,实现临床治愈是其目前理想的治疗目标。获得临床治愈不仅能够显著降低患者发生肝硬化及肝细胞癌的风险,对于改善患者的长期预后也具有重要意义。基于聚乙二醇干扰素α(PEG IFNα)的治疗效果已获得广泛认可,疗效预测因素的相关研究也在不断探索中。近期中山大学附属孙逸仙纪念医院闵筱辉、钟娃教授联合发表在Frontiers in Medicine上的一项回顾性研究,显示NAs和PEG IFNα联合治疗HBeAg阴性、HBsAg低水平慢乙肝患者48周的HBsAg清除率达40.98%,基线、24周时的HBsAg水平和24周时ALT水平及其较基线变化值是治疗48周时HBsAg清除的独立预测因素。
研究方法
回顾性研究纳入2019至2024年在中山大学附属孙逸仙纪念医院就诊的122例HBeAg阴性、HBV DNA ≤ 500 IU/mL、HBsAg < 1500 IU/mL的慢乙肝患者,依据用药情况分为核苷类似物(NAs)单药组和NAs + PEG IFNα联合组。所有患者均接受为期48周的治疗,在治疗前及治疗后每隔12周进行一次血清学指标(如HBV DNA、HBsAg、ALT等)的监测。使用logistic回归分析探讨HBsAg清除的影响因素,并通过绘制ROC曲线来评估其预测效能。
研究结果
01 患者基线
本研究共纳入122例慢乙肝患者,NAs单药组和NAs + PEG IFNα联合组各61例,两组性别比例(男 / 女:41 / 20 vs. 35 / 26)和平均年龄(42岁vs. 43岁)无显著差异。两组患者基线血液学指标相似,基线HBV DNA水平均低于500 IU/mL。
表1 两组患者基线特征比较
02 NAs和PEG IFNα联合治疗48周的HBsAg清除率为40.98%
治疗48周后,NAs + PEG IFNα联合组HBsAg清除率为40.98%(25例),NAs单药组HBsAg清除率为1.6%,联合组显著优于NAs单药组(p<0.001)。
表2 两组患者48周时HBsAg清除率比较
03 基线HBsAg水平更低的慢乙肝患者HBsAg清除率更高
亚组分析将NAs + PEG IFNα联合组依据治疗应答分为HBsAg清除组(25例)和HBsAg未清除组(36例),两组性别比例及年龄相似,HBsAg清除组的基线HBsAg水平显著低于HBsAg未清除组(p = 0.032)。进一步依据基线HBsAg水平分为HBsAg < 100 IU/mL组、100 ≤ HBsAg < 500 IU/mL组、500 ≤ HBsAg < 1000 IU/mL组、HBsAg ≥ 1000 IU/mL组,四组患者HBsAg清除率分别为53.13%、 46.15%、15.38%和0%,差异显著(p=0.047)。HBsAg < 100 IU/mL组的HBsAg清除率显著高于500 ≤ HBsAg < 1000 IU/mL组和HBsAg ≥ 1000 IU/mL组(P2 = 0.02,P3 = 0.039);HBsAg < 100 IU/mL组的HBsAg清除率显著高于HBsAg ≥ 100 IU/mL组(p=0.043)。
表3 HBsAg清除组和HBsAg未清除组基线特征比较
表4 不同基线HBsAg水平组间HBsAg清除率比较
图1 不同基线HBsAg水平组间HBsAg清除率情况
04 HBsAg清除组的ALT早期升高显著
NAs + PEG IFNα联合组在治疗第12周、24周的ALT水平较基线显著上升,且显著高于NAs单药组,ALT > ULN的患者比例也显著高于NAs单药组。
表5 单药组和联合组基线、第12周、第24周ALT水平比较
表6 单药组和联合组基线、第12周、第24周ALT异常的人数比较
在NAs + PEG IFNα联合治疗组中,HBsAg清除组和未清除组的基线ALT水平无显著差异(p=0.607)。然而,在治疗12周和24周时,HBsAg清除组的ALT水平显著高于未清除组(p<0.001)。进一步分析12周ALT较基线变化值(dALT1 = ALT 12w – ALT 0w)、24周ALT较基线变化值(dALT2 = ALT 24w – ALT 0w)、24周ALT较12周变化值(dALT3 = ALT 24w – ALT 12w),发现HBsAg清除组的dALT1、dALT2、dALT3均显著高于未清除组(P=0.003,P<0.001,P=0.028)。
表7 HBsAg清除组和HBsAg未清除组0周、12周、24周ALT水平比较
表8 HBsAg清除组和HBsAg未清除组ALT变化值比较
05 基线、24周HBsAg水平,24周ALT水平及ALT较基线变化值是HBsAg清除的独立预测因素
多因素logistic回归分析显示,基线HBsAg水平、24周HBsAg水平、24周ALT水平、24周ALT较基线变化值是48周时HBsAg清除的独立预测因素。
表9 48周时HBsAg清除的多因素logistic回归分析
ROC曲线分析显示,基线HBsAg、24周HBsAg水平、24周ALT水平和24周ALT较基线变化值的曲线下面积(AUC)分别为0.663、0.865、0.982和0.949,提示24周时ALT水平、24周时ALT水平较基线变化值对48周时HBsAg清除的高预测价值。
表10 各预测因素的ROC曲线相关统计值
图2 各预测因素的ROC曲线
A、B:HBsAg 0w - ROC曲线,C:ALT 24w - ROC曲线,D:dALT2 - ROC曲线,E:ROC曲线汇总表
肝霖君有话说
本研究结果再次验证了NAs联合PEG IFNα治疗在提高HBsAg清除率方面的优势,HBsAg低水平患者48周的HBsAg清除率达40.98%,基线HBsAg水平越低,HBsAg清除率则进一步提高,与既往的研究结果较一致。基线HBsAg水平是影响PEG IFNα治疗应答的重要因素。既往多项研究探讨过PEG IFNα治疗过程中ALT的早期升高对疗效的预测价值,ALT的早期升高可能反映了免疫系统的激活,提示治疗的有效性。高志良教授团队也对相关机制进行了进一步探索,提出在PEG-IFNα治疗期间, IFN‐γ+ Th1通过诱导M1巨噬细胞极化,激活肝内驻留记忆T细胞(TRM细胞),升高ALT水平,促进HBsAg清除。本研究新提出24周ALT较基线变化值作为新的HBsAg清除预测因子,为临床医生提供了更多的治疗参考依据。未来,随着更多预测模型的开发和应用,个体化治疗策略将更加精准。
参考文献:
Peng Y, Ma MZ, Liu T, et al. Predictors of HBsAg seroclearance in HBeAg-negative chronic hepatitis B patients treated with nucleotide analogs plus polyethylene glycol interferon[J]. Frontiers in Medicine (Lausanne). 2025 Jan 8;11:1510230.
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