近期，浙江大学医学院肖鹏、王凯、曹倩、王青青合作在Nature Communications 上发表了题为：Interleukin-16 enhances anti-tumor immune responses by establishing a Th1 cell-macrophage crosstalk through reprogramming glutamine metabolism in mice的研究论文，揭示了IL-16调控肿瘤微环境T细胞-巨噬细胞-肥大细胞交叉互作新机制。肖鹏、王凯、曹倩、王青青为该论文的共同通讯作者；温珍珍、刘通、徐旭涛为本文共同第一作者。

文章封面

【文章背景】

近年来，肿瘤免疫治疗在得到广泛应用的同时其弱点也逐渐显现，大多数基础研究中鉴定出的靶点难以应用于临床实践。其限制因素主要包括靶点的成药性差、副作用强、作用缺乏特异性等。作为一种细胞因子，白细胞介素16（IL-16）自从1982年被首次发现后，其生物学功能长期被忽略，而IL-16在肿瘤进展及免疫治疗中的临床意义也未有揭示。

【文章内容】

该研究首先通过单细胞测序发现，乳腺癌组织中IL-16表达于多种免疫细胞，其中在CD4+ T细胞，CD8+ T细胞，巨噬细胞，单核细胞中的表达较高。与匹配的癌旁组织相比，这些细胞中IL-16的水平均发生显著下调。在肿瘤患者的血清中，IL-16水平也显著低于健康对照人群。重要的是，IL-16在包括肺癌、乳腺癌等多种肿瘤中的低表达均提示不良预后。接着作者构建了多种小鼠肿瘤模型，发现注射IL-16显著抑制了小鼠肿瘤生长，而注射IL-16中和抗体显著加速了肿瘤生长（图1）。

图1.

通过进一步的肿瘤微环境分析，发现IL-16干预显著增强了肿瘤组织中Th1细胞的分化。在体外实验中，用IL-16刺激Th1细胞后进行RNA-Sequencing发现IL-16处理可明显增强Th1细胞分化（图2）。

图2.

接着作者进行了代谢组学检测，结果表明IL-16刺激显著增强了Th1细胞中谷氨酰胺（glutamine）水平，而降低了谷氨酸的水平。这一现象是由于IL-16可激活GSK3信号，下调Th1细胞中谷氨酰胺酶（GLS）的表达，从而避免胞内谷氨酰胺被水解成谷氨酸，造成胞内谷氨酰胺浓度升高。高谷氨酰胺促进了抗肿瘤型Th1细胞的分化（图3）。

图3.

接着作者进一步发现，IL-16诱导的Th1细胞分化促进了肿瘤微环境巨噬细胞中CXCL9，CXCL10的表达，从而增强了PD-L1单抗的免疫治疗效果（图4）。通过分析肿瘤免疫治疗患者样本，发现IL-16高表达的患者接受免疫治疗之后的生存期显著高于IL-16低表达的患者（图5）。

图4.

图5.

最后，作者对肿瘤微环境中IL-16表达下降的机制进行了探讨。通过单细胞测序分析发现IL-16可表达于多种免疫细胞，其中在巨噬细胞中的下降最为明显。通过蛋白-化合物互作分析，发现组胺（histamine）可以调节IL-16的表达。给予荷瘤小鼠组胺处理显著上调了血清IL-16的水平。进一步的单细胞测序分析发现催化组胺生成的酶HDC特异性表达于肥大细胞，在肥大细胞敲除小鼠中或在肥大细胞脱颗粒抑制剂处理后的小鼠中，IL-16水平显著降低。相比于癌旁组织，肿瘤组织中的HDC表达下降，可能是导致组胺产生降低以及IL-16分泌不足的原因。的确，采用肿瘤上清刺激肥大细胞，发现HDC表达下调，提示肿瘤微环境能够抑制肥大细胞组胺的产生（图6）。

图6.

综上，本研究首次深入探索IL-16对肿瘤进展、及肿瘤微环境的调控，揭示了IL-16可能作为一种新的抗肿瘤潜在治疗策略。此外，本研究发现IL-16能够协同PD-L1单抗发挥作用，显著提升了PD-L1单抗的免疫疗效，为免疫治疗方案的进一步优化提供了潜在思路。在机制方面，谷氨酰胺作为肿瘤微环境中的主要细胞能量来源，其对肿瘤浸润免疫细胞的影响目前研究较少，而调控免疫细胞谷氨酰胺代谢的具体因素和分子机制也不清楚。本研究发现IL-16能够抑制CD4⁺ T细胞中GLS依赖的谷氨酰胺分解过程，从而增强Th1细胞的分化和功能，为免疫代谢调控抗肿瘤应答提供了新认知。同时，IL-16介导了T细胞-巨噬细胞-肥大细胞的交叉互作：肥大细胞来源的组胺上调IL-16表达，通过促进Th1细胞分化增强巨噬细胞分泌CXCL9/CXCL10，协同塑造抗肿瘤免疫微环境，也是本项目的亮点之一（图7）。

图7.

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41467-025-57603-1

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