编者按

临床治愈现已成为国际认可的理想的慢乙肝治疗目标。多项研究证实核苷（酸）类似物（NAs）序贯或联合聚乙二醇干扰素α（PEG IFNα）治疗可有效提高慢乙肝患者的HBsAg清除率。在治疗前和治疗早期对患者进行评估，选择优势人群进行治疗能进一步提高HBsAg清除率。对于代偿期肝硬化患者，目前也有相关研究证实了PEG IFNα治疗代偿期肝硬化患者安全有效。

近期，吉林大学第一医院的季慧范教授团队在Frontiers in Medicine上发表的一项前瞻性、多中心、观察性研究，再次证实了NAs序贯/联合PEG IFNα-2b治疗可显著提高慢乙肝或代偿期肝硬化患者的HBsAg清除率。基线定量HBsAg（qHBsAg）和治疗24周时总胆红素的变化（ΔTBiL）是接受PEG IFNα-2b治疗患者获得HBsAg清除的独立预测因素。

研究方法

研究共纳入386例HBV DNA阴性、HBsAg ≤ 1500 IU/mL、HBeAg阴性的慢乙肝或代偿期肝硬化患者。59例接受NAs和PEG IFNα-2b序贯/联合治疗48周（序贯/联合组），327例接受NAs单药治疗（NAs组）48周。在基线、第24周和第48周收集患者临床症状、相关实验室检查和影像学检查，评估治疗48周后两组患者的HBsAg清除的情况。

患者基线特征

纳入的患者中慢乙肝和代偿期肝硬化患者的比例分别为93.23%和6.77%。序贯/联合组和NAs组患者在年龄、qHBsAg、谷草转氨酶（ALT）、总胆红素（TBiL）、胆碱脂酶（CHE）和白细胞（WBC）计数等方面存在统计学差异。以1 : 1的比例对两组患者进行倾向评分匹配（PSM），匹配后两组各变量间无统计学差异，最终纳入104例患者（序贯/联合组和NAs组各52例）进行分析。

患者基线特征

研究结果

01 NAs与PEG IFNα-2b序贯/联合治疗显著提高慢乙肝患者的HBsAg清除率

PSM后，序贯/联合组慢乙肝或代偿期肝硬化患者的48周HBsAg清除率为25%（13例），显著高于NAs组的1.92%（1例，p < 0.001）。13例HBsAg清除患者的平均年龄45.17（8.25）岁，男性患者占78.85%。中位基线qHBsAg水平为311.36（782.91）IU/mL。

02 结局基线qHBsAg水平和治疗24周时总胆红素的变化（ΔTBiL）是预测序贯/联合治疗患者HBsAg清除的重要因素

从370名未获得HBsAg清除患者中随机抽取100名，与16名获得HBsAg清除患者进行对比，单因素分析显示基线qHBsAg水平、治疗24周时总胆红素变化（ΔTBiL）、白蛋白变化（ΔALB）、白细胞变化（ΔWBC）、血红蛋白变化（ΔHBG）、血小板变化（ΔPLT）以及序贯/联合的治疗方式均与HBsAg清除显著相关（p 均< 0.05）。多因素分析结果表明较低的基线qHBsAg水平（RR = 0.996, 95% CI 0.992, 0.999, p = 0.023）、ΔHBG（RR = 0.903, 95% CI 0.818, 0.997, p = 0.042）和序贯/联合治疗（RR = 44.775, 95% CI 6.150, 325.966, p < 0.001）是影响HBsAg清除的独立因素。

多因素分析所有患者的HBsAg清除预测因素

将59名接受PEG IFNα-2b治疗的患者进一步分为HBsAg清除组（14例）和非HBsAg清除组（45例）进行分析。单因素分析结果显示基线qHBsAg水平、TBil、ΔTBil与HBsAg清除显著相关（p 均< 0.05）。将这3个变量纳入多因素分析的结果显示，基线qHBsAg（RR = 0.997, 95% CI 0.995, 0.999, p = 0.031）和ΔTBiL（RR = 0.698,  95% CI 0.555, 0.879 , p = 0.002）是HBsAg清除的独立影响因素。ROC分析基于多因素模型的预测能力，AUC为0.884，约登指数为0.621。

单因素分析接受PEG IFNα-2b治疗患者的HBsAg清除预测因素

多因素分析接受PEG IFNα-2b治疗患者的HBsAg清除预测因素

PEG IFNα-2b治疗患者HBsAg清除多因素模型的ROC曲线

肝霖君有话说

本研究表明了与NAs单药治疗相比，序贯/联合PEG IFNα-2b治疗可显著提高慢乙肝或代偿期肝硬化患者的HBsAg清除率。同时还发现了基线较低的qHBsAg水平和治疗24周时TBiL的降低是实现HBsAg清除的强预测因素。研究提示我们，对于NAs经治的慢乙肝患者，可通过序贯/联合PEG IFNα-2b的抗病毒治疗策略进一步追求HBsAg清除。另外，HBV相关代偿期肝硬化患者也可以通过序贯/联合PEG IFNα-2b治疗获得HBsAg清除，有效改善远期不良结局发生风险。在治疗前和治疗早期联合多项指标预测患者的治疗疗效有助于在临床实践中筛选出合适的优势人群，并为个体化治疗方案的制定提供参考。未来还需要进一步开展大规模、多中心的随机对照试验，以验证这些预测因素的有效性，为慢乙肝患者的治疗提供更可靠的依据。

参考文献：  

Lv YQ, Guo RH, Liu KY, et al. Predictive factors for clinical cure in the treatment of HBeAg(-) chronic hepatitis B or compensated cirrhosis: a prospective observational study[J]. Front Med (Lausanne), 2024, 11: 1483744.

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