目前，HBV感染依然是我国肝纤维化和肝硬化发生的主要病因之一。乙肝五项、HBVDNA等检验指标，通常用于筛查与了解体内病毒的复制情况和应用抗HBV药物后的疗效判断，由于它们操作简便、创伤小、重复性好，临床应用广泛。

通常若HBV复制被抑制或被机体彻底从体内清除，HBV的相应感染指标如HBsAg、HBVDNA就会转阴，这往往意味着慢性乙型肝炎（CHB）的痊愈。如若这些活动指标显示病毒复制已经完全停止或最好达到了功能性治愈状态，则“肝炎-肝硬化-肝癌”演变的三部魔咒之曲中的重要中间可逆环节，肝纤维化就失去了主要的动力来源（炎症）。

近年随着HBV感染“应治尽治”，“全员治疗”理念的不断转变与拓展，得到规范治疗和管理的CHB人群日趋增多，获得临床治愈患者的大幅度增加，也推动了CHB临床研究的日趋深入，上述感染指标在肝纤维化评估方面的应用价值亦得以凸显并受到关注。

如目前用于判断HBV感染的主要检验指标HBsAg定量,已经被作为CHB功能性治愈的重要评估与预测项目，被写入我国CHB防治指南之中。而其它HBV相关的检测指标，对纤维化的指导价值方面的研究，亦取得引人瞩目的成就，本文拟就此介绍如下。

01 HBsAg

HBsAg作为HBV感染的重要标志物，也是CHB进展的决定因素之一,其清除可进一步降低肝硬化和肝癌的风险，通过检测HBsAg水平，不仅可评估患者HBV感染的免疫力,为肝细胞癌的预测提供参考，其变化与CHB肝纤维化的病情进展亦密切相关，故能作为评估慢性化程度的参考指标,反映机体的肝纤维化状态。

目前发现，通过动态观察HBsAg定量,利于明确肝脏不同阶段的病变,为临床诊断CHB、评估肝纤维化程度提供帮助。据国内一项通过77例CHB者的研究，血清HBsAg水平结合肝硬度判定肝纤维化分期,按照S0~S4进行分组，结果S1~S4期HBsAg水平分别为(216.81±42.09)、(142.68±35.17)、(53.61±11.54)、(26.51±8.14)IU/ml。

HBsAg水平在S0~1时最高，S4期最低，并随着S1～S4期间的演进而逐渐递减。经ROC分析,HBsAg评估肝纤维化程度≥S2期的ROC曲线下面积为0.747(95%CI：0.678～0.816)，最佳截断值为148.3IU/ml,敏感度为0.648,特异度为0.837。与肝硬度指标联合诊断的曲线下面积为0.907(95%CI0.861～0.953),敏感度和特异性分别为0.910、0.958。认为血清HBsAg单独评估肝纤维化程度≥S2期的CHB者有较好价值,联合肝硬度评估可望进一步提高灵敏度和特异度。

英国新近发表的一项研究，通过系统评估HBsAg水平与远期疾病结局之间的相关性、HBsAg水平变化与临床表现和治疗指征的关系，结果表明，HBsAg水平可预测未经治疗的CHB者远期肝硬化和肝癌风险。其水平与患者血清HBVDNA、HBcrAg、HBeAg、HBVRNA水平、肝内cccDNA和肝内HBsAg表达等多种病毒学标志物显著相关。

该研究检索2000.1~2023.3月数据库,最终纳入的82篇研究，结果发现，在未经治疗人群中，较高的基线HBsAg水平更易发生肝纤维化与硬化，并可显著预测未经治疗的CHB者的肝硬化发生。HBsAg降幅与HBsAg清除、HBVDNA和肝内cccDNA水平降低相关，在多变量分析中，较高HBsAg降幅与清除与纤维化改善和肝内HBVcccDNA水平降低呈正相关。

中国台湾省的一项研究结果也显示，儿童期的HBsAg水平可预测成年期进展为肝纤维化的风险。因此若能及早有效地降低HBsAg水平，则可大大降低成年期的CHB进展。

研究共纳入11~15岁间214例儿童CHB感染者，长期随访发现10岁时的HBsAg>4.23 log10IU/ml和15岁时的HBsAg>4.44 log10IU/ml，是进展期肝纤维化的最佳预测因子，ROC曲线分析显示，15岁时HBsAg高于4.4log10IU/ml，在31-40岁发生进展期肝纤维化的风险更高。在80例10岁时HBsAg>4.23log10IU/ml者中，成年期肝硬度（LSM）≥6kPa和≥9.5kPa的比例分别为27.50%和10%。

81例15岁HBsAg>4.44log10IU/ml者中，成年期LSM≥6kPa和≥9.5kPa的比例分别为28.40%和12.35%。10岁时HBsAg>4.23 log10IU/ml和15岁时HBsAg>4.43 log10IU/ml是初治患者进展期肝纤维化的最佳预测因子。ROC曲线分析显示，10岁时HBsAg>4.23 log10IU/ml和15岁时HBsAg>4.43 log10IU/ml是初治患者进展期肝纤维化的最佳预测因子(敏感性100%和88.9%，特异性52.0%和65.9%，AUC = 75.5%和77.1%，P< 0.001和< 0.001)。

值得注意的是，在HBV感染人群中临床约有2.4%～5.8%表现为HBsAg与抗-HBs同时阳性，通常认为与HBV变异有关，若二者同时阳性，往往并非提示机体产生了保护性抗体而出现的免疫应答、病情好转，相反与疾病进展关系颇大。

据一项韩国的临床研究对2341例CHB患者进行中位长达5.4年的随访，其中7.1%者为HBsAg/抗-HBs同时阳性，结果发现虽然患者HBsAg血清学转换率更高，然而HCC的发生风险是HBsAg阳性/抗-HBs阴性患者的3.08倍。

此外一项研究纳入755例CHB患者对HCC的相关因素分析，结果提示二者同时阳性是发生HCC的独立危险因素。尤其“低”HBsAg/“高”抗-HBs（L/H）水平且HBVDNA高载量者。因此，现有的研究认为相较于HBsAg阳性/抗-HBs阴性的CHB患者，二者同时阳性者疾病进展可能更为迅速。有关此种血清学模式与肝纤维化间的相关性研究相对欠缺，国外报道，38%的同时阳性的CHB患者存在严重肝纤维化（F3-4），但研究样本量仅有8例。

近日，南京大学附属鼓楼医院分析此血清模式与肝纤维化程度的关系，纳入CHB患者6534例，发现HBsAg/抗-HBs同时阳性占4.2%，与抗-HBs阴性患者相比，该人群年龄更大、血清转氨酶、HBVDNA水平、HBeAg阳性率更高，而血小板、HBsAg水平更低。通过APRI、FIB-4、LSM及肝脏超声等无创检测手段评估肝脏纤维化/肝硬化程度，结果发现同时阳性者的显著肝纤维化、肝硬化的比例更高。通过多因素回归分析，发现二者同时阳性为显著肝纤维化和肝硬化的独立危险因素。

进一步亚组分析发现，在HBeAg阴性患者中，HBsAg/抗-HBs同时阳性是显著肝纤维和肝硬化的独立危险因素。而在HBeAg阳性患者中，HBsAg/抗-HBs同时阳性仅与显著肝纤维化相关。

02 抗-HBc

一般认为，抗-HBc阳性提示HBV的既往感染或正在感染，由于以前仅能做定性检查，临床通常仅纳入乙肝五项之中，用以筛查有否HBV感染。近年随着抗-HBc定量分析的普及，临床发现其与CHB者的肝脏炎症活动程度密切相关。国内一项基于791例ALT正常(＜40U/L)患者中的研究发现，血清抗-HBc定量水平与CHB者的肝脏炎症活动程度密切相关。

另一项通过655例ALT正常的HBeAg阳性、未接受治疗的CHB患者研究发现，抗-HBc水平预测中重度炎症(≥G2)的受试者工作特征曲线下面积(AUC)为0.87，最佳截断值为4.67 logIU/ml；而在HBeAg阴性CHB者中，抗-HBc水平预测中重度炎症(≥G2)的AUC为0.75，最佳临界值为4.47logIU/ml，且抗-HBc水平与转氨酶正常的肝脏炎症程度的相关性优于ALT。

另外一项在452例ALT＜2 ULN的HBV感染者，进行的抗HBV决策模型研究中再次验证了上述研究结果，并基于AST、抗-HBc和肝硬度值开发了一种新型AAF指数，该指数在评估中度及以上炎症(≥G2)或纤维化(S≥2)的AUC为0.876。目前的相关研究表明，抗-HBc可以用于CHB者肝脏炎症活动度的评估，尤其对于ALT正常的慢性HBV感染者的抗病毒对象筛选具有重要临床意义。

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