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非酒精性脂肪性肝炎(NASH)是肝脏脂肪变性、炎症和纤维化的结合,通常继发于非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)中的简单脂肪肝。然而,目前尚无药物治疗可用于 NASH。鉴于转录因子 EB(TFEB)在调节大自噬/自噬-溶酶体通路中的重要作用,TFEB 可能成为治疗 NASH 的新型治疗靶点,其功能可通过 AMP 激活的蛋白激酶(AMPK)和雷帕霉素靶蛋白复合物 1(MTORC1)调节。Buddleoside(Bud)是一种天然的黄酮类化合物,近期已成为治疗肝脏疾病的有前景的药物候选物。
2025年2月12日,吉林大学李心慰和杜希良共同通讯在Autophagy在线发表题为“Buddleoside alleviates nonalcoholic steatohepatitis by targeting the AMPK-TFEB signaling pathway”的研究论文。该研究发现 Bud 处理能缓解高脂高胆固醇(HFHC)饮食喂养的小鼠的肝脏脂肪变性、胰岛素抵抗、炎症和纤维化。
值得注意的是,Bud 激活了 AMPK,抑制了 MTORC1,并增强了 TFEB 转录活性及自噬流的作用,在体内外均有表现。AMPK 抑制或肝脏 Tfeb 基因敲除会使 Bud 对肝脏脂肪变性、胰岛素抵抗、炎症和纤维化的缓解作用丧失。机制研究表明,Bud 通过 Val81、Arg83 和 Ser108 残基与 PRKAB1 亚基结合,激活 AMPK,从而诱导 RPTOR(MTOR 复合物 1 调控蛋白)的磷酸化,抑制 MTORC1 激酶的活性,进而激活 TFEB 介导的自噬-溶酶体通路,进一步改善 HFHC 饮食诱导的小鼠 NASH。总之,作者的结果表明,Bud 通过激活肝脏 AMPK-TFEB 轴来改善 NASH,提示 Bud 是治疗 NASH 的潜在治疗策略。
非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是全球最常见的慢性肝病之一。在中国,NAFLD的患病率估计为29.2%,高于全球NAFLD的平均患病率。NAFLD的晚期阶段——非酒精性脂肪肝炎(NASH),其特点是肝脏脂肪变性、胰岛素抵抗、炎症和不同程度的纤维化。此外,NASH的进展性肝脏损伤可导致肝硬化,从而增加肝细胞癌的发生风险。鉴于NASH的复杂病理生理机制,找到一种安全有效的NASH药物成为一个重要挑战。
近年来,转录因子EB(TFEB)作为NAFLD和NASH治疗的潜在靶点,受到了广泛关注。TFEB被认为是自噬-溶酶体途径(ALP)的主转录调节因子,通过结合协调溶酶体表达和调节基序来上调靶基因的表达。值得注意的是,NAFLD和NASH患者的肝脏中,TFEB的转录活性和自噬流受到损害。肝脏特异性敲除Tfeb可加剧高脂饮食(HFD)诱导的肝脏脂肪变性,而TFEB的药理学激活可预防小鼠的NAFLD,这表明TFEB在调节NASH的发生和进展中起着重要作用。
模式机理图(图片源自Autophagy)
在富营养条件下,雷帕霉素靶蛋白复合物1(MTORC1)由三大核心组件组成:MTOR、RPTOR(MTOR复合物1调控蛋白)和MLST8(MTOR相关蛋白LST8同源物),它通过RRAG GTP酶招募到溶酶体表面,在此处被激活并促进细胞的合成代谢。TFEB主要通过MTORC1的磷酸化作用,使其与YWHA/14-3-3蛋白结合,从而保持TFEB在细胞质中的非活性状态。
在能量缺乏的条件下,AMP激活的蛋白激酶(AMPK)通过直接磷酸化TSC2(TSC复合物亚单位2)和RPTOR来抑制MTORC1的活性,从而通过诱导TFEB的核转位增强自噬流。值得注意的是,MTORC1的超激活和AMPK的抑制被认为是NASH的主要原因。事实上,持续激活AMPK或抑制MTORC1足以缓解小鼠的肝脏脂肪变性和肝细胞损伤。因此,调控AMPK-MTORC1-TFEB信号通路可能为NASH提供治疗选择。
近年来,许多来自植物次生代谢物的天然生物活性成分被认为是缓解NASH的有价值替代品。Buddleoside(Bud,也称为Linarin)是一种天然的黄酮类化合物,主要从菊科、唇形科、玄参科和Valerianaceae等植物中分离出来。Bud具有广泛的生物活性,如抗炎、抗氧化和神经保护作用。此外,已有研究证明Bud在多种模型中对肝脏具有保护作用,包括D-半乳糖胺和脂多糖诱导的小鼠急性肝衰竭模型和鸭病毒性肝炎模型。然而,Bud对NASH的保护作用及其作用机制尚不明确。在本研究中,作者发现Bud被确定为治疗NASH的有前景候选物,因为它显著抑制了小鼠的肝脏脂肪变性、炎症、胰岛素抵抗和纤维化。此外,作者展示了Bud通过结合PRKAB1亚基的Val81、Arg83和Ser108残基来提高AMPK活性,从而阻断RPTOR-MTOR的相互作用和随后的TFEB磷酸化,进而减轻小鼠的NASH。作者的发现表明,Bud是一个有前景的NASH治疗药物,并为通过靶向AMPK-TFEB信号通路治疗NASH提供了一个治疗策略。
原文链接:
https://doi.org/10.1080/15548627.2025.2466145
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