非酒精性脂肪性肝炎（NASH）是肝脏脂肪变性、炎症和纤维化的结合，通常继发于非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）中的简单脂肪肝。然而，目前尚无药物治疗可用于 NASH。鉴于转录因子 EB（TFEB）在调节大自噬/自噬-溶酶体通路中的重要作用，TFEB 可能成为治疗 NASH 的新型治疗靶点，其功能可通过 AMP 激活的蛋白激酶（AMPK）和雷帕霉素靶蛋白复合物 1（MTORC1）调节。Buddleoside（Bud）是一种天然的黄酮类化合物，近期已成为治疗肝脏疾病的有前景的药物候选物。

2025年2月12日，吉林大学李心慰和杜希良共同通讯在Autophagy在线发表题为“Buddleoside alleviates nonalcoholic steatohepatitis by targeting the AMPK-TFEB signaling pathway”的研究论文。该研究发现 Bud 处理能缓解高脂高胆固醇（HFHC）饮食喂养的小鼠的肝脏脂肪变性、胰岛素抵抗、炎症和纤维化。

值得注意的是，Bud 激活了 AMPK，抑制了 MTORC1，并增强了 TFEB 转录活性及自噬流的作用，在体内外均有表现。AMPK 抑制或肝脏 Tfeb 基因敲除会使 Bud 对肝脏脂肪变性、胰岛素抵抗、炎症和纤维化的缓解作用丧失。机制研究表明，Bud 通过 Val81、Arg83 和 Ser108 残基与 PRKAB1 亚基结合，激活 AMPK，从而诱导 RPTOR（MTOR 复合物 1 调控蛋白）的磷酸化，抑制 MTORC1 激酶的活性，进而激活 TFEB 介导的自噬-溶酶体通路，进一步改善 HFHC 饮食诱导的小鼠 NASH。总之，作者的结果表明，Bud 通过激活肝脏 AMPK-TFEB 轴来改善 NASH，提示 Bud 是治疗 NASH 的潜在治疗策略。

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是全球最常见的慢性肝病之一。在中国，NAFLD的患病率估计为29.2%，高于全球NAFLD的平均患病率。NAFLD的晚期阶段——非酒精性脂肪肝炎（NASH），其特点是肝脏脂肪变性、胰岛素抵抗、炎症和不同程度的纤维化。此外，NASH的进展性肝脏损伤可导致肝硬化，从而增加肝细胞癌的发生风险。鉴于NASH的复杂病理生理机制，找到一种安全有效的NASH药物成为一个重要挑战。

近年来，转录因子EB（TFEB）作为NAFLD和NASH治疗的潜在靶点，受到了广泛关注。TFEB被认为是自噬-溶酶体途径（ALP）的主转录调节因子，通过结合协调溶酶体表达和调节基序来上调靶基因的表达。值得注意的是，NAFLD和NASH患者的肝脏中，TFEB的转录活性和自噬流受到损害。肝脏特异性敲除Tfeb可加剧高脂饮食（HFD）诱导的肝脏脂肪变性，而TFEB的药理学激活可预防小鼠的NAFLD，这表明TFEB在调节NASH的发生和进展中起着重要作用。

模式机理图（图片源自Autophagy）

在富营养条件下，雷帕霉素靶蛋白复合物1（MTORC1）由三大核心组件组成：MTOR、RPTOR（MTOR复合物1调控蛋白）和MLST8（MTOR相关蛋白LST8同源物），它通过RRAG GTP酶招募到溶酶体表面，在此处被激活并促进细胞的合成代谢。TFEB主要通过MTORC1的磷酸化作用，使其与YWHA/14-3-3蛋白结合，从而保持TFEB在细胞质中的非活性状态。

在能量缺乏的条件下，AMP激活的蛋白激酶（AMPK）通过直接磷酸化TSC2（TSC复合物亚单位2）和RPTOR来抑制MTORC1的活性，从而通过诱导TFEB的核转位增强自噬流。值得注意的是，MTORC1的超激活和AMPK的抑制被认为是NASH的主要原因。事实上，持续激活AMPK或抑制MTORC1足以缓解小鼠的肝脏脂肪变性和肝细胞损伤。因此，调控AMPK-MTORC1-TFEB信号通路可能为NASH提供治疗选择。

近年来，许多来自植物次生代谢物的天然生物活性成分被认为是缓解NASH的有价值替代品。Buddleoside（Bud，也称为Linarin）是一种天然的黄酮类化合物，主要从菊科、唇形科、玄参科和Valerianaceae等植物中分离出来。Bud具有广泛的生物活性，如抗炎、抗氧化和神经保护作用。此外，已有研究证明Bud在多种模型中对肝脏具有保护作用，包括D-半乳糖胺和脂多糖诱导的小鼠急性肝衰竭模型和鸭病毒性肝炎模型。然而，Bud对NASH的保护作用及其作用机制尚不明确。在本研究中，作者发现Bud被确定为治疗NASH的有前景候选物，因为它显著抑制了小鼠的肝脏脂肪变性、炎症、胰岛素抵抗和纤维化。此外，作者展示了Bud通过结合PRKAB1亚基的Val81、Arg83和Ser108残基来提高AMPK活性，从而阻断RPTOR-MTOR的相互作用和随后的TFEB磷酸化，进而减轻小鼠的NASH。作者的发现表明，Bud是一个有前景的NASH治疗药物，并为通过靶向AMPK-TFEB信号通路治疗NASH提供了一个治疗策略。

原文链接：

https://doi.org/10.1080/15548627.2025.2466145

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