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精神分裂症(SCZ)是一种严重的精神疾病,其特征包括幻觉、妄想等精神病性症状。尽管神经影像学研究已经揭示了SCZ的神经生物学机制,但传统的病例对照研究往往忽略了患者之间的个体差异。近年来,规范建模(Normative Modelling, NM)作为一种新兴的统计方法,能够通过建立健康对照组的参考模型,量化个体患者的异常程度,从而更好地理解疾病的异质性。本研究旨在将NM应用于多巴胺系统的分子神经影像数据,特别是通过PET成像技术,探索SCZ和首发精神病(FEP)患者的多巴胺能异常。
研究首先使用了两种PET示踪剂([11C]-(+)-PHNO和[18F]FDOPA)来构建健康对照组的规范模型。[11C]-(+)-PHNO用于测量D2/3受体密度,而[18F]FDOPA则用于评估多巴胺合成能力。为了消除不同扫描仪和研究中心之间的差异,研究采用了两种数据协调方法:高斯核平滑和Combat协调。通过比较这两种方法,研究发现Combat协调在减少扫描仪效应方面表现更优。随后,研究将Combat协调应用于[18F]FDOPA数据,构建了多巴胺合成能力的规范模型,并将其应用于多个独立的患者队列,包括SCZ和FEP患者。
图1:[11C]-(+)-PHNO PET规范建模的图像协调效果
研究结果显示,SCZ和FEP患者在多个脑区表现出显著的异常偏离,尤其是在前额叶和颞叶皮层。与健康对照组相比,患者表现出更高的极端偏离比例(约3倍增加),尽管这种偏离模式在不同患者之间存在较大的异质性。具体而言,FEP患者在前额叶和颞叶区域表现出更多的正极端偏离,而慢性SCZ患者则表现出更多的负极端偏离。此外,研究还发现,患者的极端偏离与临床症状(如PANSS评分)之间存在显著相关性,尤其是在前额叶和颞叶区域。这些发现表明,多巴胺功能的异常不仅局限于纹状体,还涉及皮层区域,提示了SCZ和FEP患者在皮层多巴胺代谢方面的潜在异常。
在治疗反应预测方面,研究发现,基于纹状体[18F]FDOPA信号的规范模型能够有效预测患者对抗精神病药物的治疗反应,其预测性能与传统的动力学模型相当。然而,当将分析扩展到全脑时,预测性能显著下降,这可能与[18F]FDOPA示踪剂在纹状体的敏感性较高有关。此外,研究还发现,患者的极端偏离模式在不同疾病阶段(如FEP和慢性SCZ)之间存在显著差异,提示了疾病进展对多巴胺功能的影响。
图2:健康对照组和患者中极端偏离的重叠图
综上所述,本研究首次将规范建模应用于多巴胺系统的分子神经影像数据,揭示了SCZ和FEP患者在皮层和纹状体多巴胺功能方面的异常模式。研究结果表明,规范建模不仅能够量化患者的个体差异,还能够为治疗反应的预测提供新的生物标志物。未来的研究可以进一步探索其他分子靶点的规范建模,以推动精神疾病的精准医学发展。
原始出处:
Giacomel, A., Martins, D., Nordio, G. et al. Investigating dopaminergic abnormalities in schizophrenia and first-episode psychosis with normative modelling and multisite molecular neuroimaging. Mol Psychiatry (2025). https://doi.org/10.1038/s41380-025-02938-w
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