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病理性α-突触核蛋白(α-syn)纤维的神经元积聚和扩散是帕金森病(PD)病理生理学中的关键事件。然而,α-syn纤维摄取的神经机制仍不清楚。
2025年2月20日,复旦大学郁金泰、袁鹏、中国科学院上海有机化学研究所刘聪共同通讯在Science在线发表题为“Neuronal FAM171A2 mediates α-synuclein fibril uptake and drives Parkinson’s disease”的研究论文,该研究发现神经元FAM171A2介导α-突触核蛋白纤维摄取并驱动帕金森病。
这项工作中,研究人员确定FAM171A2是一个影响α-syn聚集的PD风险基因。过表达FAM171A2促进α-syn纤维内吞作用,并加剧α-syn病理的扩散和神经毒性。神经元特异性敲低FAM171A2表达显示保护作用。从机理上讲,FAM171A2胞外结构域1通过静电力与α-syn C末端相互作用,对原纤维的选择性超过1000倍。此外,通过体外结合试验,在细胞模型和小鼠中鉴定bemcentinib为FAM171A2–α-syn纤维相互作用的有效阻断剂。该发现将FAM171A2确定为神经元摄取α-syn纤维的潜在受体,因此是PD的治疗靶点。
帕金森氏病(PD)是一种影响运动和认知功能的神经退行性疾病。不同脑区中病理性α-突触核蛋白(α-syn)的聚集介导疾病的进展。聚集的α-syn蛋白形成以类似朊病毒的方式起作用的原纤维,在大脑的不同区域传播α-syn病理。然而,神经元间传递的分子机制仍然未知。
先前的研究表明,病理性α-syn通过不同受体的内吞作用而内化;然而,神经元上的特定受体仍有待完全确定。之前报道过FAM171A2的单核苷酸多态性rs708384与PD风险增加相关。在患有PD的个体中,脑脊液(CSF)中FAM171A2的量增加,并且与大脑中高α-syn聚集的指征相关。
PD患者FAM171A2表达升高与α-syn病理相关(图源自Science)
在这项研究中,研究人员通过使用α-syn病理繁殖的小鼠模型系统地测试了这一假设。建立了FAM171A2表达与神经元摄取α-syn纤维及其下游神经毒性之间的因果关系。结合生物化学和结构方法,确定了FAM171A2–α-syn相互作用的生物物理基础。进一步发现,一种小分子bemcentinib在培养细胞和体内阻断了这种相互作用。综上所述,该研究数据显示FAM171A2是α-syn纤维内化的特异性介质,拮抗这种相互作用可能是PD中抗α-syn增殖的治疗靶点。
复旦大学附属华山医院博士后吴凯敏为本研究第一作者,复旦大学附属华山医院郁金泰教授、复旦大学脑科学转化研究院袁鹏教授、中国科学院上海有机化学研究所生物与化学交叉研究中心刘聪教授为本研究共同通讯作者。该研究也受到了复旦大学附属华山医院王坚教授、崔梅教授,复旦大学李文生教授、舒友生教授、鲁伯埙教授,电子科技大学乐卫东教授,中国医科大学李家驿教授,中国科学院深圳先进技术研究院叶克强教授的指导和帮助。
参考消息:
https://www.science.org/doi/10.1126/science.adp3645
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