帕金森病(PD)的早期病理生理学知之甚少。

2025年2月20日，复旦大学郁金泰、程炜共同通讯在Nature Aging在线发表题为“Large-scale proteomic analyses of incident Parkinson’s disease reveal new pathophysiological insights and potential biomarkers”的研究论文，该研究利用帕金森病事件的大规模蛋白质组分析揭示了新的病理生理学见解和潜在的生物标志物。

该研究分析了51，804名英国生物库参与者的2，920例Olink测定的血浆蛋白，在14.45年后确定了859例PD发病病例。研究人员发现了38种帕金森病相关蛋白，前十种中的六种在帕金森病进展标记倡议(PPMI)队列中得到验证。ITGAV、HNMT和ITGAM显示了一致的显著相关性(危害比:0.11–0.57，P = 6.90×1024至2.10×1011)。PD发病前15年脂质代谢功能障碍明显，诊断前BAG3、HPGDS、ITGAV和PEPD水平持续下降。这些蛋白质与前驱症状和大脑测量有关。孟德尔随机化表明伊特甘和EGFR是帕金森病的潜在原因。使用机器学习的预测模型结合了前16种蛋白质和人口统计数据，实现了5年(曲线下面积(AUC) = 0.887)和5年以上PD预测(AUC = 0.816)的高准确性，优于仅含人口统计数据的模型。它在PPMI进行了外部验证(AUC = 0.802)。该发现揭示了帕金森病早期外周病理生理变化，这对于开发早期生物标志物和精确治疗至关重要。

帕金森病(PD)，最常见的运动障碍，有一个延长的前驱期。PD的临床体征和症状仅在大部分受影响的神经元已经退化时出现，而多巴胺能神经元的实际丧失是在PD症状出现之前开始的。在这个漫长的阶段，其特征是无症状的生理变化，在正式诊断之前，只有生物标志物可以提供对疾病的一瞥。然而，除了与α-突触核蛋白相关的标志性帕金森病病理之外，对疾病过程中被破坏的复杂生物通路的了解仍然有限。缺乏对引发该疾病的潜在生物机制的充分了解也导致缺乏减缓或逆转疾病进展的治疗方法。因此，迫切需要不同的帕金森病生物标志物来帮助应对众多挑战。

蛋白质组学研究以其高通量、定量和无偏见的方法研究广泛的蛋白质，成为发现帕金森病潜在生物标志物和深入了解其分子机制的理想工具。尽管以前的蛋白质组学研究已经确定了一些与帕金森病风险相关的蛋白质，但仍有问题需要解决。鉴于其非侵入性和易于获取的特点，集中于外周血蛋白质组学的进一步研究具有在高危人群中进行早期筛查的巨大潜力。

研究概述（图源自Nature Aging）

该研究全面调查了血浆蛋白质组变化与未来帕金森病风险之间的关系，探索帕金森病发病前血浆蛋白质的早期波动，并阐明血浆蛋白质作为新发帕金森病预测因子的可行性。这项研究揭示了广泛的血浆蛋白变化，为帕金森病的病理生理学提供了新的见解。研究人员鉴定了与PD发病相关的蛋白质，包括新的预测标记和治疗靶点。通过表征散发性帕金森病的时间演变，解决了理解早期病理学、辅助生物标志物和治疗发展方面的关键差距。

参考消息：

https://www.nature.com/articles/s43587-025-00818-0

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