心力衰竭(HF)是多种心血管疾病的终末期阶段。射血分数保留型心力衰竭(HFpEF)是全球HF的主要类型之一。与射血分数降低型心力衰竭(HFrEF)不同，HFpEF的发病机制呈现显著异质性，涉及心肌僵硬度增加、微血管内皮功能障碍、慢性全身性炎症及代谢重构等多重病理过程。由于HFpEF的异质性及其潜在病因的多样性，传统用于HFrEF的治疗方法对HFpEF的治疗效果有限。因此，探究揭示HFpEF发生发展的病理机制并探索潜在的治疗策略是十分迫切的。最近的研究发现，HFpEF患者循环FGF21浓度显著升高。尽管FGF21的心脏保护功能被广泛描述，但对其在HF特别是在HFpEF中的病理生理作用知之甚少。

2025年2月15日，广东医科大学/温州医科大学林灼锋团队、广东医科大学附属东莞松山湖中心医院吴帆团队、首都医科大学李玉琳团队、广东医科大学刘新光团队合作在Nature Communications杂志在线发表了题为“FGF21 protects against HFpEF by improving cardiac mitochondrial bioenergetics in mice”的研究论文。该研究揭示了在HFpEF过程中，FGF21通过调节脂肪、肝脏、心脏等多器官交流对话改善HFpEF引发的心脏损伤。

为了探究FGF21在HFpEF中扮演的角色，研究团队首先对HFpEF患者和健康对照者的血清进行Elisa检测分析。结果表明，与健康对照者相比，HFpEF患者的血清FGF21水平上调。与HFpEF患者循环FGF21的检测结果一致，HFD和L-NAME构建的HFpEF小鼠血清FGF21水平也显著高于对照组。同时，与对照组小鼠相比，HFpEF小鼠脂肪和肝脏中FGF21蛋白的表达也显著升高。为了进一步探究FGF21在HFpEF中的作用，该团队利用FGF21全身敲除、脂肪组织特异性敲除和FGF21腺病毒过表达小鼠，构建了HFpEF模型，通过小动物超声检测心脏舒张功能以及各种病理染色，评估FGF21对HFpEF的影响。研究发现，FGF21缺失显著加剧小鼠HFpEF后的心脏舒张功能障碍和HFpEF相关的心脏损伤。相反，脂肪过表达FGF21显著改善这些不良效应。这些结果提示，FGF21对HFpEF具有良好的保护效应。

为了阐明FGF21参与调控HFpEF的具体分子机制，研究团队采用DIA标记定量蛋白质组学分析AAV-FGF21和AAV-GFP处理的HFpEF小鼠心脏组织中的差异蛋白，筛选到FGF21对HFpEF调控的潜在下游靶点丙酮酸脱氢酶激酶4 (PDK4)。研究发现，小鼠在HFpEF造模后心脏组织PDK4蛋白表达水平升高，并且在FGF21基因缺失后进一步升高，而AAV-FGF21治疗则可明显降低PDK4表达。随后发现，FGF21敲除小鼠中心脏特异性过表达PDK4显著加剧HFpEF引发的心脏舒张功能障碍和心肌损伤；而心脏特异性沉默PDK4则显著减轻FGF21缺失引起负面效应。这些结果表明，FGF21通过抑制下游PDK4表达，从而发挥其抗HFpEF的心脏保护效应。

进一步发现，FGF21抗HFpEF的心肌保护效应与其调节丙酮酸氧化、改善线粒体生物学功能密切关联。在FGF21基因缺失HFpEF小鼠中，心脏线粒体丙酮酸氧化效应减弱，呼吸链产能效应显著降低；而过表达FGF21显著改善这一负面效应。此外，体外细胞实验证明，FGF21通过激活PI3K通路抑制PDK4，进而促进丙酮酸氧化和改善线粒体产能生物学功能，最终发挥其保护心肌细胞的生物学功能。

脂联素(APN)是FGF21发挥胰岛素增敏和抗动脉粥样硬化作用不可或缺的下游介质。研究团队进一步发现，FGF21抗HFpEF的心脏保护效应与其促进脂联素(APN)分泌表达密切相关。 动物结果显示，补充FGF21产生的抗HFpEF心脏保护效应在APN KO小鼠中被显著削弱。体外细胞实验发现，FGF21通过促进脂肪细胞APN表达与分泌，进而激活心肌细胞PI3K/AKT信号通路，抑制PDK4的产生，从而促进丙酮酸氧化和改善线粒体生物学功能。这些结果表明，APN介导FGF21促进丙酮酸氧化和改善线粒体产能的生物学功能。

综上，该研究表明FGF21通过APN依赖性和非依赖性双重途径激活PI3K/AKT信号通路，抑制PDK4表达，并促进线粒体生物能量代谢，最终发挥抗HFpEF的心脏保护效应。本文研究结果为HFpEF的机制研究提供了理论基础，也为临床干预HFpEF提供了实验支撑，具有重要的研究价值。

该项工作的第一作者分别是来自温州医科大学药学院博士研究生张克、广东医科大学甘静博士、香港大学王柏乐博士和广东医科大学附属医院的雷桅教授。该研究得到国家杰出青年基金项目(81925004)和国家重点研发计划(2020YFA0803801)的支持。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41467-025-56885-9

Tags： Nat Commun 林灼锋/李玉琳/刘新光教授团队合作揭示FGF21改善射血分数保留型心力衰竭的新机制