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Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同系物(KRAS)致癌突变是各种癌症的遗传驱动因素,包括非小细胞肺癌(非小细胞肺癌)。然而,由致癌的KRAS突变体驱动的非小细胞肺癌进展的调控机制还不完全清楚。
2025年2月13日,武汉大学钟波、林丹丹、汪巍共同通讯在Developmental Cell在线发表题为“KRAS4B oncogenic mutants promote non-small cell lung cancer progression via the interaction of deubiquitinase USP25 with RNF31”的研究论文,该研究发现KRAS4B致癌突变体通过去泛素酶USP25与RNF31的相互作用促进非小细胞肺癌的进展。
该研究表明泛素特异性肽酶25 (USP25)独立于其去泛素酶活性,抑制环指蛋白31 (RNF31)介导的KRAS致癌突变体(KRASmuts)的线性泛素化,促进KRASmuts的质膜(PM)定位和下游致癌信号。重要的是,USP25的敲除(KO)有效地抑制了KRASmuts驱动的本地非小细胞肺癌小鼠模型和异种移植模型中的肿瘤生长和RAS信号传导,这可通过RNF31的额外缺失或抑制来恢复。值得注意的是,在KRasG12D驱动的非小细胞肺癌模型中敲入USP25C178A未能抑制癌症进展,并且USP25C178A在USP25 KO A549细胞中的重建恢复了肿瘤生长。这些发现确定了以前USP25和RNF31在致癌的KRAS驱动的非小细胞肺癌进展中的非典型作用,并为KRASmuts相关癌症提供了潜在的治疗靶点。
肺癌是最常见的癌症之一,在世界范围内具有很高的死亡率。根据组织学特征,大约85%的肺癌病例是非小细胞肺癌(NSCLC ),可细分为腺癌、鳞状细胞癌和其他不太常见的亚型。在NSCLC中发现了几种致癌突变,其中V-Ki-ras2 Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物(KRAS)的突变出现在腺癌的~15%–30%和鳞状细胞癌的~4%。KRAS是一种膜结合小GTP酶这一转换过程受到鸟嘌呤核苷酸交换因子(GEFs)和GTP酶激活蛋白(GAPs)的严格调控,以响应上游生长因子信号。KRAS密码子12和13的突变阻碍了KRAS-GAPs关联,导致KRAS锁定在组成型GTP结合的活性状态。因此,KRAS致癌突变激活下游促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)和磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶(AKT,也称为蛋白激酶B,PKB)信号通路,即使在缺乏生长因子的情况下也能促进恶性细胞的存活和增殖。
KRAS基因位点编码KRAS蛋白的两种亚型,KRAS4A和KRAS4B,后者是小鼠正常肺组织和肺肿瘤中的主要亚型(> 90%)。与KRasG12V条件表达的小鼠相比,在肺中条件表达KRas4AG12V的小鼠发生肺肿瘤,但潜伏期增加,发病率降低,这表明KRAS4B突变是非小细胞肺癌进展的主要驱动因素。
机理模式图(图源自Developmental Cell)
泛素化是一种可逆的翻译后修饰,可严格调节底物蛋白的稳定性、活性和定位。研究表明,KRAS在K147或K104被未知的E3s单泛素化,改变了与GAPs和GEFs的动态相互作用网络,并增强了下游MAPK和PI3K信号。亮氨酸拉链样翻译后调节子1 (LZTR1)是调节KRAS泛素化的cullin 3 (CUL3)泛素连接酶的组成部分。LZTR1的缺失导致肿瘤细胞中MAPKs的激活增强,对酪氨酸激酶抑制剂的敏感性降低。然而,最近的研究提供证据表明,KRAS的致癌突变削弱了其与LZTR1的相互作用。因此,KRAS致癌突变体的泛素化是否以及如何受E3连接酶和去泛素化酶(DUBs)的调节仍有待研究。
在这项研究中,研究人员发现DUB USP25选择性地与RNF31介导的KRAS4B致癌突变体的线性泛素化相互作用并抑制其,从而促进非小细胞肺癌进展。重要的是,USP25或其失活突变体USP25C178A通过抑制RNF31和KRAS4B致癌突变体之间的关联来抑制这种修饰。与这些发现一致,USP25的敲除(KO)显著抑制了致癌的KRAS介导的非小细胞肺癌在 KRasG12mut自体同源小鼠模型和异种移植模型中的进展,这通过抑制或额外缺失RNF31得以恢复。相比之下,将USP25C178A敲入KRasG12D非小细胞肺癌小鼠模型未能抑制肿瘤进展,将USP25C178A重建入USP25 KO A549细胞恢复了肿瘤生长。这些发现已经确定了一种以前未表征的线性泛素化介导的对KRAS致癌突变体PM定位的抑制,并为非小细胞肺癌的干预提供了潜在的治疗靶点。
参考消息:
https://www.cell.com/developmental-cell/fulltext/S1534-5807(25)00035-8
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