急性胸痛可为多发性内分泌腺瘤病1型（MEN1）相关胸腺神经内分泌肿瘤（NEN）的首发表现。综合治疗可能是治疗MEN1相关NEN的有效策略。多发性内分泌腺瘤病1型（MEN1）相关胸腺神经内分泌肿瘤（NEN）是由抑癌基因MEN1突变引起的。以急性胸痛为首发表现的MEN1相关NEN患者非常罕见。本文中报道了一例 45 岁男性病例，该患者罹患MEN1相关NEN，以急性胸痛为首发症状。患者接受胸腔镜下胸腺切开术，成功切除胸腺NEN。基因检测显示该患者存在MEN1基因胚系突变。免疫组织化学染色显示MEN1相关NEN中存在Syn(+)、CgA(+)、INSM1(+)、CD56(+)和Ki-67阳性(2%)细胞。进一步评估发现MEN1相关良性肿瘤包括消化系统NEN和垂体腺瘤。99mTc‐HYNIC‐TOC显像显示中上腹部局部活动性增高。该患者术后病灶接受 50Gy/25F 剂量放疗，随后接受善龙（sandostatin LAR，注射用醋酸奥曲肽微球）系统治疗（30 mg/周），6 个月随访未见复发或转移。因此，急性胸痛可为MEN1相关NEN的首发表现，手术、放疗和全身治疗等综合治疗可能是MEN1相关NEN的有效策略。

背 景

多发性内分泌腺瘤病1型（MEN1）是一种常染色体显性遗传病，发病率约为 2/100,000，其特征是多种良性和恶性肿瘤，包括甲状旁腺肿瘤、垂体肿瘤、肠胰内分泌细胞肿瘤和胸腺神经内分泌肿瘤。胸腺神经内分泌肿瘤（NEN）是MEN1患者前纵隔肿块的最常见原因，占MEN1患者的 2%–8%。胸腺NEN通常表现出无功能性和侵袭性的特征，约 50% 的患者在诊断时已出现纵隔淋巴结转移。文献中描述了大约 150 例胸腺NEN病例，突显出这种肿瘤非常罕见，尽管它与MEN1有关。尽管MEN1基因为常染色体显性遗传，但绝大多数MEN1相关胸腺NEN病例为男性，且几乎所有患者都有吸烟史。Menin蛋白是一种由MEN1基因编码的肿瘤抑制因子，在阻碍肿瘤发展中起着至关重要的作用。目前已发现 1000 多种MEN1致病变异，这些变异会破坏Menin的功能，导致肿瘤抑制能力丧失。

约三分之一的胸腺NEN患者没有症状，胸腺NEN会因无关疾病或MEN1监测而被偶然发现。然而，最初表现为急性胸痛的MEN1相关胸腺NEN尚未见报道。本文报道了一例极为罕见的病例，一名 45 岁、伴有急性胸痛的男性被诊断为MEN1相关胸腺NEN，接受了手术、放疗和系统治疗。

病 例

患者男，45 岁，因持续 2 小时的剧烈胸痛入院。患者胸痛位于胸骨后方，口服硝酸甘油无效。患者无相关恶心、呕吐、出汗或腹痛症状。否认冠状动脉疾病，8 年前因原发性甲状旁腺功能亢进症行甲状旁腺切除术，病史有高胃泌素血症、胃食管反流、胃及十二指肠肿块、腹部肿块、皮质醇增多症，无特殊疾病家族史。体格检查：体温 36.5℃，呼吸频率 17 次/分，血压 121/70 mmHg，心率 89 次/分。随后进行一系列辅助检查以全面评估该患者的病情。心电图（ECG）、心肌酶谱和 D-二聚体浓度均正常。胸部CT显示右前纵隔有一大肿块，侵入邻近的心包和右纵隔胸膜（图1a）。主动脉CT显示肿块病变呈不均匀强化（图1b-d）。胸腔镜胸腺切开术成功切除胸腺肿块。组织病理学分析诊断肿块为胸腺NEN，免疫组化染色显示Syn、CgA、INSM1、CD56和Ki67（2%）表达阳性（图2A和3）。手术后，患者胸痛缓解。根据病史和病理结果，研究人员怀疑患者罹患MEN1。全外显子组测序发现MEN1 c.1072G>T胚系突变（图4a）。99mTc‐HYNIC‐TOC显像显示中上腹部局部活动增强（图4b）。胃镜检查发现胃及十二指肠表面明显结节性隆起，组织学诊断为NEN G1级（图2b、4c、d）。由于该患者佩戴金属牙冠，因此鞍区进行CT检查而非磁共振成像（MRI），CT显示存在垂体腺瘤（图4e）。MRI观察到一个直径约 7 mm的小胰腺肿瘤（图5）。患者没有Whipple三联征（发作性低血糖症状，起病时血糖浓度 <2.8 mmol/L，给予葡萄糖后症状立即消失）。C肽、胰岛素正常，饥饿试验阴性，进行全面的MEN1相关激素检查（表1），诊断为MEN1相关NEN，需与急性冠脉综合征、肺栓塞、主动脉夹层相鉴别。

▲图1 胸腺肿块CT影像 

▲图2 肿瘤组织的组织学检查结果

▲图3 胸腺NEN的免疫组织化学染色

▲图4 MEN1的分子和临床诊断

▲图5 腹部平扫MRI显示胰体有一小结节信号，直径约7mm

▲表1 患者的激素数据

患者接受放疗，剂量为 50 Gy/25 F，每周五次。之后给予该患者善龙（sandostatin LAR，注射用醋酸奥曲肽微球）系统治疗（30 mg/周）。随访 6 个月未见复发或转移。急性胸痛可为MEN1相关NEN的首发表现，包括手术、放疗和系统治疗在内的综合治疗可能是治疗MEN1相关NEN的有效策略。

讨 论

如果患者符合以下两种情况之一，即可临床诊断为MEN1：①至少两种MEN1相关肿瘤；②一种MEN1相关肿瘤并且有亲属被诊断为MEN1。此外，基因检测表明存在MEN1胚系突变，这可为明确临床诊断带来帮助。根据临床和分子标准，该患者被明确诊断为MEN1。虽然胸腺NEN很少见，但它是MEN1家族并发症和死亡的重要原因，因为其恶性潜能高于其它MEN1相关肿瘤。重要的是，MEN1相关的胸腺NEN因其更恶性的性质和即使在根治性切除后仍具有转移特征而导致预后不良。

目前尚无足够证据来确定MEN1相关NEN患者的最佳治疗策略，但如果可能，最好进行完全手术切除。一项纳入 254 例患者的回顾性研究发现，接受手术治疗的患者的中位生存期明显长于未接受手术治疗的患者。此外，建议在进行甲状旁腺切除术时进行预防性胸腺切除术，这可能会降低发生胸腺NEN的风险。支持术后辅助或放疗获益的证据有限且存在争议。在一项纳入 12 例因胸腺NEN而接受切除术的患者的研究中，3 例患者接受了辅助放疗而未出现复发。一项非随机研究显示，接受辅助或根治性放疗的患者预后不佳。虽然生长抑素类似物（SAA）对NEN中的肿瘤生长有抑制作用，但其在胸腺NEN中的潜在抗肿瘤疗效仍不确定。美国国家综合癌症网络（NCCN）指南推荐奥曲肽可作为局部不可切除或远处转移患者的一线治疗。然而，SAA作为一线治疗的客观缓解率（ORR）不超过 10%。此外，一项研究表明，哺乳动物雷帕霉素靶标（mTOR）的抑制剂依维莫司是一种有效且有前景的胸腺NEN治疗方法。值得注意的是，Ma等人发现二氢乳清酸脱氢酶（DHODH）是MEN1突变肿瘤细胞的靶点，而DHODH的抑制剂来氟米特（leflunomide）可以有效抑制MEN1突变肿瘤的生长。此外，来氟米特在一线治疗后进展的晚期肿瘤中表现出诱导疾病稳定（SD）的能力，这表明它可能为MEN1患者提供更安全、更可行的选择。

生长抑素受体（SSTR）的表达对于有效治疗伴有SSA的高分化NEN至关重要。不幸的是，本文患者的胸腺肿块SSTR染色呈阴性。然而，由于肿瘤中普遍存在的癌细胞异质性，不充分的活检标本可能无法显示整个肿瘤组织对SSTR是否呈阳性。令人振奋的是，本文患者在接受奥曲肽联合放疗后，6 个月的随访中没有出现复发或转移。令人惊讶的是，一项前瞻性研究发现，无功能性胰腺内分泌癌（NF-PEC）患者接受奥曲肽治疗后，在保持稳定的NF-PEC和进展的NF-PEC中，SSTR2和SSTR5的表达没有差异，这表明SSTR2和SSTR5的表达可能与治疗反应无关。研究人员假设奥曲肽可能在SSTR阴性、无功能胸腺NEN中发挥潜在作用，未来可以进行相关研究。

参考文献：

Li X, Gu L, Zhao W, Yu Z, Xiao J, Cao C. Successful management of a multiple endocrine neoplasia type 1-associated thymic neuroendocrine neoplasms with acute chest pain as initial symptom: A rare case report. Clin Case Rep. 2024 Jun 14;12(6):e9031. doi: 10.1002/ccr3.9031. PMID: 38883224; PMCID: PMC11176734.

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