缺血再灌注损伤后星形胶质细胞可以转化为“反应性星形胶质细胞”，其中A1表型导致神经元和少突胶质细胞死亡，而A2表型发挥神经保护作用，因此将反应性星形胶质细胞调节为A2型是治疗中风的潜在靶点。

2025年1月21日，西南交通大学郭星唯一通讯在Biomaterials 上在线发表题为“Regulating astrocyte phenotype by Lcn2 inhibition toward ischemic stroke therapy”的研究论文。Lcn2水平与星形胶质细胞的表型分化高度相关。该研究发现，通过腺相关病毒（AAV）-Lcn2 shRNA腺病毒沉默Lcn2基因可促使MCAO小鼠A1型星形胶质细胞显著减少，A2型星形胶质细胞增加。

因此，作者开发了通过抑制Lcn2来治疗中风的纳米平台。该系统由负载咯利普兰（AP@R）的N-乙酰Pro-Gly-Pro肽修饰的杆状聚（乳酸-羟基乙酸共聚物）纳米颗粒制备而成。纳米药物可以通过形态学介导的被动靶向和Cxcr2受体介导的主动靶向同时被中性粒细胞有效摄取，随后借助中性粒细胞穿过血脑屏障（BBB）。在脑实质上积累时，释放的咯利普兰可以抑制Lcn2水平，从而逆转星形胶质细胞表型以减轻神经炎症并促进BBB修复。该研究为治疗缺血性脑中风提供了一种新策略。

星形胶质细胞在中枢神经系统（CNS）中数量较多，为神经元提供营养支持，促进突触形成和功能，调节血脑屏障（BBB），并执行一系列稳态维持功能。缺血再灌注损伤等脑损伤后，星形胶质细胞在转录调节中参与分子表型的转化，重塑形态和生理功能，进入所谓的“反应”状态。反应性星形胶质细胞可以被激活为A1或A2亚型，也可以两种类型共存，其在神经损伤和修复过程中发挥不同的作用。A1星形胶质细胞亚型高度上调许多与突触和神经元变性相关的经典补体级联基因，以发挥促炎和神经毒性作用。相比之下，A2反应性星形胶质细胞上调许多促进神经元生长的神经营养因子和促进突触修复的血小板反应蛋白，以发挥保护作用。因此，将星形胶质细胞表型调节为A2亚型可以有效修复受损的神经元并改善长期神经系统预后。

星形胶质细胞是脂质运载蛋白2（Lcn2）的主要来源，Lcn2是反应性星形胶质细胞的代表性标志物。在病理条件下，Lcn2高度上调以促进炎症反应并导致神经元死亡。Lcn2与Mmp9形成复合物以破坏紧密连接，并激活Cxcl10以促进白细胞浸润，进一步破坏BBB。此外，Lcn2可以通过抑制STAT6磷酸化来抑制交替的星形胶质细胞活化，并刺激经典星形胶质细胞活化相关基因和GFAP的表达。Lcn2的缺失限制了反应性星形胶质细胞的促炎表型转化，从而防止炎症浸润和炎症介质的产生。基于星形胶质细胞表型关键调节因子的潜力，研究发现基因敲除Lcn2可以抵消星形胶质细胞活化产生的负面影响。然而，基因编辑受到伦理问题和潜在副作用的限制，难以实现临床转化。相比之下，药物治疗可以作用于星形胶质细胞，且没有不良反应。咯利普兰作为PDE4抑制剂，可以增加细胞内cAMP水平以激活SIRT1信号传导，抑制NF-κB通路，进而抑制Lcn2的表达。然而，BBB的存在阻碍了治疗药物在大脑中的富集，削弱其治疗效果。

图1 AP@R纳米颗粒介导的缺血性中风治疗示意图（摘自Biomaterials ）

作为到达炎症部位的第一个也是最丰富的细胞，中性粒细胞已被用于介导药物跨血脑屏障的运输，其方法是在体外将纳米颗粒组装到中性粒细胞中，或开发可以在血液循环过程中到中性粒细胞上“搭便车”的纳米颗粒。尽管存在增强脑积累的可能性，但第一种方法受到中性粒细胞寿命短（∼7h）和污染风险的限制，第二种方法似乎更适用。为在中性粒细胞上“搭便车”并穿透BBB，纳米颗粒的几何形状对于中性粒细胞内化效率的影响至关重要。该团队已有研究中，纵横比（AR）为5的棒状聚乳酸聚乙醇酸（PLGA）纳米颗粒可以优先被中性粒细胞吸收。除几何形状介导的被动靶向外，受体介导的主动靶向是中性粒细胞摄取的另一种策略。如N-乙酰Pro-Gly-Pro（Ac-PGP）肽通过Cxcr2受体对中性粒细胞表现出高特异性结合亲和力。此外，Ac-PGP是一种关键的化学引诱剂，在炎症性疾病的中性粒细胞内流中起重要作用。因此，Ac-PGP可作为中性粒细胞锚定肽，用于大脑中的药物递送。

该研究开发了PGP修饰的杆状PLGA纳米颗粒，负载咯利普兰（AP@R）以用于缺血性中风治疗。AP@R可以以主动、被动方式靶向中性粒细胞，从而借助中性粒细胞穿过BBB进入大脑。在梗死区域的炎症环境中，中性粒细胞可以解聚以释放纳米药物，随后释放咯利普兰。咯利普兰可以抑制星形胶质细胞中Lcn2的表达，从而抑制A1亚型并促进A2极化以发挥神经保护作用。此外，Lcn2抑制降低了基质金属蛋白酶（Mmp9）-Lcn2复合物和Cxcl10的表达，以促进BBB重塑。该纳米平台通过调节缺血性中风中的星形胶质细胞表型，提供了一种有效的脑递送方法和神经保护策略。

参考消息：

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0142961225000213?via%3Dihub

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