遗传性血管性水肿是一种常染色体显性遗传疾病，主要表现为反复发生的皮肤和黏膜水肿。据报道，遗传性血管性水肿患病率约1.5/100000，我国目前仍然缺乏流行病学数据。尽管遗传性血管性水肿的发病率较低，但由于近半数患者可出现上呼吸道黏膜水肿而引发窒息而危及生命，因此对遗传性血管性水肿的预防和治疗尤为重要。

随着对遗传性血管性水肿发病机制的研究不断深入，用于治疗遗传性血管性水肿的新型治疗方案也应运而生。NTLA-2002是一种基于簇状规则间隔短回文重复序列(CRISPR)-CRISPR相关蛋白9的体内基因编辑疗法。发表在NEJM一项题为“CRISPR-Cas9 In Vivo Gene Editing of KLKB1 for Hereditary Angioedema”的研究，旨在以NTLA-2002以激肽释放酶B1编码基因（KLKB1）为靶点，评估单次给药后治疗遗传性血管性水肿的疗效。

在这项1~2期试验的2期部分，研究人员将患有遗传性血管性水肿的成年人以2:2:1的比例随机分配，接受单剂量25毫克或50毫克的NTLA-2002单次给药或安慰剂。主要终点是从第1周到第16周的血管性水肿发作次数（即每月发作率）。次要终点包括安全性、药代动力学和药效学（即总血浆激肽释放酶蛋白水平从基线的变化）；探索性终点包括患者报告的结果。

结果显示，共纳入27名患者，其中10名患者接受了25毫克的NTLA-2002，11名接受了50毫克的NTLA-2002，6名接受了安慰剂。从第1周到第16周，估计的平均每月发作率为：使用25毫克NTLA-2002为0.70（95%置信区间[CI]，0.25至1.98），使用50毫克为0.65（95% CI，0.24至1.76），使用安慰剂为2.82（95% CI，0.80至9.89）。

与安慰剂相比，使用NTLA-2002的估计平均发作率差异为：25毫克剂量下减少了75%，50毫克剂量下减少了77%。在接受NTLA-2002治疗的患者中，接受25毫克剂量的10名患者中有4名（40%）和接受50毫克剂量的11名患者中有8名（73%）在第1周至第16周期间没有发作，无需额外治疗。

在接受NTLA-2002治疗的患者中最常见的不良事件是头痛、疲劳和鼻咽炎。从基线到第16周总血浆激肽释放酶蛋白水平的平均百分比变化为：25毫克剂量下减少55%，50毫克剂量下减少86%；而安慰剂组则保持不变。

总之，单剂量25毫克或50毫克的NTLA-2002显著减少了遗传性血管性水肿（HAE）患者的发作频率，并实现了血浆激肽释放酶水平呈现显著且持久降低。这些结果为进一步进行更大规模的3期临床试验打下坚实的基础。

原始出处

Danny M. Cohn, M.D., Ph.D. https://orcid.org/0000-0002-9036-3723, Padmalal Gurugama, M.D., Markus Magerl, M.D.et al. CRISPR-Based Therapy for Hereditary Angioedema.N Engl J Med 2025;392:458-467
DOI: 10.1056/NEJMoa2405734

Tags： NEJM：基因疗法显著降低遗传性血管性水肿发作频率，血浆激肽释放酶水平呈现显著且持久降低