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急性心肌梗死(AMI)是指由于心肌细胞因长期缺血发生的局部坏死。再灌注治疗大大降低了AMI并发症的发生频率,但矛盾的是,由于血栓炎症(Thromboinflammation)的存在,容易导致心肌缺血再灌注损伤(mIRI)。高脂血症、肥胖等高脂因素依旧是心血管事件发生的关键原因,脂质发生过氧化可能是加速动脉粥样硬化血栓形成并最终导致AMI的潜在驱动因素1。此外,高脂血症可导致中性粒细胞胞外陷阱(NETs)的清除受限并促进炎症。因此,在mIRI的背景下,阐明高脂血症环境与NETosis的作用机制将为mIRI的治疗新策略提供依据。
脂肪酸是以碳氢化合物为主链、羧酸基为末端组成的一类化合物。脂肪酸代谢在合成代谢和分解代谢过程中具有交叉作用。一方面,它们为磷脂和三酰基甘油(TAGs)的合成提供底物;另一方面,它们可以在线粒体中进行β-脂肪酸氧化,为细胞提供燃料。长链酰基辅酶A合成酶(long-chain acyl-CoA synthetase, ACSLs)催化为脂酰辅酶A是长链脂肪酸被利用的第一步2。但其在心血管疾病中的作用机制尚不明确。
2025年1月23日,复旦大学附属浦东医院汤敬东教授课题组在Advanced Science杂志在线发表了题为“ACSL1 Aggravates Thromboinflammation by LPC/LPA Metabolic Axis in Hyperlipidemia Associated Myocardial Ischemia-Reperfusion Injury”的研究论文。该团队在通过综合利用高脂血症、心梗转录组学数据集,通过差异基因富集分析、机器学习等方法,筛选到ACSL1是高脂血症和心梗的共病基因,并且该结果在临床样本和单细胞数据集中得到了验证(图1)。
图1. ACSL1在高脂血症和心梗患者中特异性升高
为了验证ACSL1在心梗血栓炎症过程中的作用及代谢机制,该团队通过临床样本多因子检测,发现血栓炎症的生物标志物在高脂和心梗患者中有着明显的升高,且与ACSL1呈现显著的线性相关(图2)。进一步通过系列体外实验发现ACSL1可受高脂环境诱导,特异性通过旁分泌形式促进中性粒细胞NETosis发生(图3)。
图2. ACSL1与血栓炎症生物标志物表达相关
图3. ACSL1特异性激活血栓炎症过程
基于LC-MS的脂质代谢组学测序检测发现,ACSL1过表达可显著增强溶血磷脂酰胆碱/溶血磷脂酸(LPC/LPA)累积,LPA作为一种重要的信号分子,介导了下游的NETosis发生(图4-5)。
图4. ACSL1介导单核细胞脂质代谢重编程
图5. LPC/LPA可介导血栓炎症过程
为了明确ACSL1在高脂诱导的心梗缺血再灌注损伤中的治疗潜力,该团队建立了高脂联合心梗缺血再灌注损伤的共病模型。同时通过腺相关病毒感染,实现体内ACSL1的敲低。结果表明,ACSL1敲低可显著缓解缺血再灌注损伤,减少缺血再灌注损伤标志物表达,减少NETosis发生的中性粒细胞比例(图6)。
图6. 体内敲低ACSL1可缓解缺血再灌注损伤
综上,在高脂血症状态下,ACSL1可被持续性诱导,介导下游脂质代谢重编程。单核细胞分泌的溶血磷脂酰胆碱(LPC)/溶血磷脂酸(LPA)的积累增强了血栓形成和炎症过程。LPA可以通过Autotaxin转化为LPA,然后LPC/LPA轴以旁分泌依赖的方式促进中性粒细胞的激活和NETosis,最终导致心肌缺血再灌注损伤相关的血栓炎症反应(图7)。
图7. ACSL1-LPC/LPA轴-血栓炎症作用机制模式图
复旦大学附属浦东医院助理研究员姜帅、博士生林学广为论文第一作者,汤敬东教授、余波教授、邓颖医师为论文通讯作者。研究工作依托上海市血管病变调控与重塑重点实验室平台完成。复旦大学附属浦东医院为论文唯一通讯单位。
主要参考文献:
1. Sophie Maiocchi, Imala Alwis, Mike Chia Lun Wu, Yuping Yuan, Shaun P Jackson. Thromboinflammatory Functions of Platelets in Ischemia-Reperfusion Injury and Its Dysregulation in Diabetes. Semin Thromb Hemost. 2018 Mar;44(2):102-113.
2. Quan J, Bode AM, Luo X. ACSL family: The regulatory mechanisms and therapeutic implications in cancer. European Journal of Pharmacology. 2021;909:174397.
原文链接:
https://doi.org/10.1002/advs.202406359
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