约2%~5%的乳腺癌患者携带人表皮生长因子受体-2（HER2）突变。既往篮式研究（用于测试特定治疗方式对多种疾病的效果，无论患者患有什么疾病，只要携带特定突变，都可进入该研究）和病例报告均显示，HER2靶向药物治疗HER2突变的转移性乳腺癌具有很好的临床抗肿瘤活性。但目前美国FDA或欧洲药品管理局（EMA）尚未批准相关药物专门用于治疗HER2突变转移性乳腺癌。

Tucatinib是一种口服酪氨酸激酶抑制剂，对HER2具有高选择性，已在全球多个国家或地区获批用于治疗既往接受过治疗的HER2阳性转移性乳腺癌（与曲妥珠单抗、卡培他滨联用），或是既往接受过治疗的HER2阳性转移性结直肠癌（与曲妥珠单抗联用）。临床前研究数据显示，在HER2突变的多种实体瘤相关模型中，tucatinib联合曲妥珠单抗显示出抗肿瘤活性，提示HER2突变患者或可从联合用药治疗中获益。

近日，Nature Medicine发表了SGNTUC-019篮式研究结果，表明在接受过大量治疗的HER2突变患者中，使用无化疗的tucatinib联合曲妥珠单抗方案，可达到持久缓解的作用，且患者耐受性良好。研究结果支持在这部分患者群体中开展进一步HER2靶向治疗研究。

截图来源：Nature Medicine

SGNTUC-019是一项开放标签、篮式研究，在既往接受过治疗的局部晚期、不可切除或转移性HER2突变的实体瘤患者中开展。该研究纳入的乳腺癌队列为：HER2突变局部晚期或转移性乳腺癌，无HER2过表达或扩增证据，在欧洲、北美和亚洲地区的医疗机构入组的患者。入组患者必须满足以下条件：1）既往至少在一线全身治疗期间或之后发生疾病进展；2）患者已无法耐受最近使用的全身治疗方案；3）激素受体（HR）阳性患者必须在存在转移性病灶条件下，接受过细胞周期蛋白依赖性激酶4和6（CDK 4/6）抑制剂治疗。

患者均口服tucatinib（300 mg，每天2次）+曲妥珠单抗（8 mg/kg，静脉注射，而后接受6 mg/kg，每3周一次，21天为一个周期）。HR阳性患者同时接受氟维司群。2021年9月至2022年12月，共有31例患者入组（注：1例患者最初被认为疗效不可评价，但后来发现疗效可评价，因此比计划多招募了1例患者），所有患者中位年龄64岁，87%为HR阳性，既往中位治疗线数为4线。截至2023年11月1日，中位随访时间为15个月，仍有9例患者在接受研究治疗、10例患者接受长期随访、12例患者退出研究。

研究结果显示，经研究者评估确认的客观缓解率（ORR）方面：

• 所有患者ORR为41.9%（90%CI：26.9%~58.2%），其中2例患者为完全缓解；HR阳性和HR阴性转移性乳腺癌患者的ORR分别为44.4%（90%CI：28%~61.8%）和25%（90%CI：1.3%~75.1%）；31例患者中，13例为导管乳腺癌、18例为小叶乳腺癌，二者ORR相似，分别为38.5%（90%CI：16.6%~64.5%）和44.4%（90%CI：24.4%~65.9%）。

• 中位持续缓解时间（DoR）为12.6个月（90%CI：4.7个月~无法估计），治疗至首次缓解的中位时间为1.4个月；

• 疾病控制率为80.6%（90%CI：65.3%~91.2%）；

30例在基线和基线后至少有一次评估的患者中，22例（73%）的患者肿瘤缩小；

▲30例患者肿瘤变化情况（图片来源：参考文献[1]）

• 中位无进展生存期（PFS）为9.5个月（90%CI：5.4~13.8）、6个月和12个月PFS率分别预估为65%（90%CI：48.3%~77.5%）和45%（90%CI：28.8%~60.0%）；

• 中位总生存期（OS）为20.1个月（90%CI：15.9~无法估计）、12个月OS率预估为74.2%（90%CI：58.6~84.7）。

安全性方面，常见的不良反应为腹泻、恶心、呕吐、瘙痒等。2例患者因不良反应停用tucatinib，包括天冬氨酸转氨酶升高和假性肝硬化，无患者因曲妥珠单抗或氟维司群而停药。无一例患者因不良事件而死亡。

随着科学的进步，靶向HER2的单克隆抗体、抗体-药物偶联物和酪氨酸激酶抑制剂等药物的诞生，显著改善了HER2阳性转移性乳腺癌患者的PFS和OS。但HER2突变转移性乳腺癌患者使用HER2靶向治疗的临床获益并未得到确认。本次研究结果显示，tucatinib+曲妥珠单抗可使既往接受过治疗的HER2突变转移性乳腺癌患者ORR达到41.9%，且治疗反应较为持久，DoR中位数可达到12.6个月。即使患者接受过多线（中位4线）全身治疗也仍能观察到抗肿瘤活性。

参考资料

[1]Okines, A.F.C., Curigliano, G., Mizuno, N. et al. Tucatinib and trastuzumab in HER2-mutated metastatic breast cancer: a phase 2 basket trial. Nat Med (2025). https://doi.org/10.1038/s41591-024-03462-0

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