肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因，其中非小细胞肺癌 (NSCLC) 占总病例的 85%。许多基因的突变，包括 KRAS，都与 NSCLC 的发生发展密切相关。KRAS 突变 在 NSCLC 中很常见，其中 KRAS G12C 突变尤为突出。然而，由于 KRAS 蛋白的结构和功能特点，传统的治疗方法如化疗和免疫疗法对 KRAS 突变型 NSCLC 的疗效有限。KRAS G12C 抑制剂的出现 为 NSCLC 治疗带来了新的希望。这类药物可以直接与 KRAS G12C 蛋白结合，使其处于非活性状态，从而抑制肿瘤生长。索托拉西布和阿达格拉西布等 KRAS G12C 抑制剂已获得 FDA 批准，用于治疗 KRAS G12C 突变型 NSCLC。此外，还有多种 KRAS G12C 抑制剂正在临床研究中，并展现出令人鼓舞的疗效。戈来雷塞是一种新型口服共价 KRAS G12C 抑制剂，在临床前研究中显示出强大的抗癌活性。该研究旨在评估戈来雷塞在局部晚期或转移性 KRAS G12C 突变型 NSCLC 患者中的疗效和安全性。

方法

该研究是一项多中心、单臂、2b 期临床试验，在中国 41 家医院进行。纳入年龄 ≥ 18 岁，经组织学或细胞学证实为局部晚期或转移性 KRAS G12C 突变型 NSCLC 患者，患者至少接受过一线标准化治疗（包括铂类化疗和免疫检查点抑制剂）后失败，ECOG 体能状态评分为 0-1 分，至少有一个可测量的病灶。患者单药口服戈来雷塞，每日 800 毫克，直至疾病进展、死亡或无法耐受毒性。主要终点：独立评审委员会 (IRC) 评估的客观缓解率 (ORR)。次要终点：IRC 评估的疾病控制率 (DCR)、缓解时间 (TTR)、缓解持续时间 (DoR)、无进展生存期 (PFS)、总生存期 (OS) 和安全性。

研究结果

主要终点：IRC 评估的 ORR 为 47.9% (95% CI: 38.5–57.3%)，达到了研究的主要终点。所有亚组分析中均观察到客观缓解，包括年龄、性别、ECOG 体能状态评分、吸烟史、病灶转移情况和既往抗肿瘤治疗。

次要终点：IRC 评估的 DCR 为 86.3% (95% CI: 78.7–92.0%)。中位 TTR 为 1.4 个月，中位 DoR 未达到，中位 PFS 为 8.2 个月。研究者评估的 ORR 为 42.9% (95% CI: 33.8–52.3%)，DCR 为 87.4% (95% CI: 80.1–92.8%)。研究者评估的中位 TTR 为 1.4 个月，中位 DoR 未达到，中位 PFS 为 6.8 个月。中位 OS 为 13.6 个月。

安全性分析

所有患者均出现治疗相关不良事件 (TRAE)，TRAE 的发生率高达 97.5%，其中 ≥3 级 TRAE 的发生率为 38.7%，最常见的 TRAE 包括贫血、血胆红素升高、AST 升高、ALT 升高和甘油三酯升高，5.0% 的患者因 TRAE 而停止治疗，未观察到与治疗相关的死亡。

结论

戈来雷塞在局部晚期或转移性 KRAS G12C 突变型 NSCLC 患者中展现出良好的疗效和可控的安全性，未来需要进一步探索戈来雷塞与 PD-1/PD-L1 抑制剂、SHP2 抑制剂等药物的联合应用，以进一步提高疗效，并评估戈来雷塞在其他 KRAS 突变型肿瘤中的疗效和安全性。总而言之，戈来雷塞是一种很有潜力的 KRAS G12C 抑制剂，有望为 KRAS G12C 突变型 NSCLC 患者带来新的治疗选择。

原始出处

Shi, Y., Fang, J., Xing, L. et al. Glecirasib in KRAS^G12C-mutated nonsmall-cell lung cancer: a phase 2b trial. Nat Med (2025). https://doi.org/10.1038/s41591-024-03401-z.

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