先天性心脏病是最常见的出生缺陷。2005年，Nature期刊首次报道了NOTCH1突变与心脏主动脉瓣膜发育畸形和胸主动脉瘤的关联(PMID: 16025100)，其突变在先天性心脏病中的发生率较高。此后，Notch配体JAG1等风险基因相继被发现。然而，近20年，Notch信号通路基因异常导致胸主动脉瘤的具体机制仍不明确，存在机械力假说与基因调控假说的争议。机械力假说认为瓣膜发育畸形造成的长期血流动力改变是主要致病因素；而基因调控假说则强调Notch信号异常是独立致病因素。发病机制上的分歧导致临床诊治方案存在疑问。

2025年1月14日，复旦大学生物医学研究院张炜佳团队在Nature Cardiovascular Research上发表题为Correcting mitochondrial loss mitigates NOTCH1-related aortopathy in mice的研究论文，同期刊出Research Briefing对文章进行介绍。该研究揭示了线粒体质量控制失调是Notch亚型胸主动脉瘤的致病机制，并证实了线粒体融合蛋白和线粒体转录因子A是关键靶点。此研究解答了长达20年的学术争论，为该亚型的临床诊治提供了科学依据。 

在前期的体外模型(器官芯片)实验结果的基础上(Elife. 2021:10:e69310. doi: 10.7554/eLife.69310)，研究人员进一步构建了Notch1和Notch转录靶基因Mfn1/2等平滑肌条件性敲除小鼠，并通过观察其自然病史发现：Mfn1/2敲除小鼠的表型较Notch1敲除小鼠更加严重，包括更高的夹层发生率和破裂死亡率。研究团队还在疾病进展的不同时间点，使用AAV和小分子药物进行拯救实验，验证了Mfn1/2是有效靶点。研究揭示了Notch亚型的发病机制和干预靶点：NOTCH1突变通过减弱Notch信号介导的线粒体功能基因转录，进而导致血管平滑肌细胞线粒体质量控制功能的失调，且线粒体融合蛋白Mitofusin是潜在的药物开发靶点。

总体而言，器官芯片模型和小鼠模型的系列研究成果表明：尽管血流动力学会加剧病变，但是Notch亚型胸主动脉瘤的发生发展并不依赖于血流动力学因素，Notch信号基因调控异常是独立的致病因素。这为Notch突变亚型的基因调控致病假说提供了关键科学依据。

这一基础研究发现与近年来临床报道相符。例如，临床案例报道部分携带NOTCH1功能丧失(LOF)突变的患者虽然未表现出主动脉瓣膜畸形，但仍发生了进展性的胸主动脉瘤；高达33%的主动脉瓣膜畸形新生儿出生时已表现出主动脉扩张表型，但在这一阶段尚未经历长期的异常机械力因素(PMID 33560321)。综上，Notch亚型胸主动脉瘤病理生理学的新发现及相关临床证据，为未来更精准的临床风险管理和治疗策略提供了重要的科学依据。

Notch信号通路异常的致病机制：Notch信号调控MFN1、MFN2、TFAM等参与线粒体质量控制的基因表达，其异常是导致胸主动脉瘤的关键因素和潜在靶点

由于实验组较多，为了减少小鼠的牺牲，研究者在部分组别(如Control和造模组以及对比实验组)中使用了同样的小鼠样本来源的超声、组织和统计图片，展示在不同的Extended Data Fig和正文Fig中。在文中进行了标注，例如下图图注所示： 

值得一提的是，研究者实践了将微生理系统模型(即器官芯片)作为预实验工具，以指导基因工程动物实验方案的组合研究策略。这一层次互补的整合研究策略打破了单一使用基因工程小鼠的传统研究模式。在Nature Cardiovascular Research杂志的Behind the Paper栏目中，研究者介绍了这一有趣的实验策略和初衷：心血管实验动物模型的建立和观察周期通常较长。在本项研究中，小鼠模型的构建与繁育、随后的表型观察以及挽救实验，耗时超过三年。这一漫长的时间线意味着，尽管研究人员可能有许多创新性但具有推测性、甚至冒险或“疯狂”的科学假设，但他们往往因为不可预知的风险而不愿意启动全新实验。此前，我们实验室已开发了血管器官芯片模型。这种快速周转的微生理学模型利用了来自手术和小鼠样本的原代细胞和组织，同时结合了机械力生理条件，可以在较短周期便捷地完成科学假设的验证……

复旦大学生物医学研究院张炜佳研究员为本文通讯作者。复旦大学附属第五人民医院唐毓祎博士，复旦大学生物医学研究院博士毕业生张晶晶、硕士生方艺瑄和中山医院心外科朱铠副主任医师为共同第一作者。复旦大学实验动物中心和复旦大学上海医学院公共技术平台工作人员晏国全、张磊、沈枫林等为工作的开展提供了支持。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s44161-024-00603-z

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