共价有机框架（COF）以其优异的原位包埋和精确释放能力而引起了广泛关注，成为一种新型药物递送系统。

2025年1月10日，西南医科大学税丕先、南方医科大学陈金香和高州市人民医院Chen Ming共同通讯在Small 在线发表题为“Hypoxia-Responsive Covalent Organic Framework Nanoplatform for Breast-Cancer-Targeted Cocktail Immunotherapy via Triple Therapeutic Switch Mechanisms”的研究论文。该研究介绍了一种缺氧反应性COF，原位封装化疗药物藤黄酸（GA）。双金属Au-Pd_islands生长在UiO-66-NH₂（UiO）上形成UiO@Au-Pd_islands（UAPi），通过COF膜包封GA，形成核壳结构（UAPiGC）。

透明质酸（HA）进一步修饰得到了用于增强肿瘤靶向性的UiO@Au-Pd_islands@ GA-COF@HA （UAPiGCH）。在低氧肿瘤微环境中，COF崩溃，释放GA和UAPi，启动三重治疗反应：纳米酶催化治疗，近红外II（NIR-II）轻度光热疗法（mild-PTT）和化疗。UAPi表现出类似过氧化氢酶（CAT）和过氧化物酶（POD）的活性，产生氧气以缓解缺氧，产生活性氧簇（ROS）以破坏肿瘤。GA作为化疗剂抑制热休克蛋白90（HSP90），增强光热敏感性。体外和体内研究证实UAPiGCH诱导焦亡、刺激树突细胞成熟和促进T细胞浸润，证明了其作为精确治疗纳米平台的潜力。该研究将多种疗法整合到一个缺氧反应系统中，在癌症治疗方面应用前景广阔。

共价有机框架（COFs）作为一种由轻元素组成的结晶多孔有机聚合物，因其大比表面积和孔隙率、优异的生物相容性以及可调的功能性，在生物医学领域引起了广泛关注。制备载药COFs的主要策略有两种：将功能性药物负载到预先合成的COFs上，或在COFs的形成过程中包埋药物。前者在循环过程中经常遇到药物渗漏、正常组织潜在脱靶效应等问题，后一种方法在解决前一个问题的同时，增强了对药物大小和COF厚度的控制。

为了提高药物输送的精确度，将肿瘤靶向与特异性激活TME内治疗剂的响应机制结合至关重要。这种智能刺激响应性纳米药物能够实现肿瘤特异性治疗的受控和靶向释放，不仅提高了治疗效果，还最大限度地减少了副作用。因此，将刺激响应元件引入纳米医学对于适应TME的独特条件至关重要，如酸性pH和缺氧、H₂O₂和谷胱甘肽（GSH）水平升高，这些条件与正常组织明显不同。缺氧是实体瘤的一个显著特征，影响治疗效果的同时也促进了新型药物递送系统的设计。在低氧TMEs中，偶氮还原酶和类似的生物还原酶促进了纳米载体中偶氮苯或其衍生物的利用，从而开发有效的低氧敏感性药物递送系统。保证了在缺氧条件下靶向药物仅在肿瘤部位释放，从而显著提高了治疗的准确性和疗效。如作为药物载体的偶氮苯COF可以负载抗肿瘤药物，如Ce6（光敏剂）或TPZ（缺氧激活前药）。在缺氧TME中，偶氮苯COF释放这些药物，实现药物的控制释放和精确治疗。然而，COF本身缺乏内在的治疗活性，且依赖于单一化学疗法的递送往往无法实现有效的肿瘤治疗。

图1 UAPiGCH的制备及通过化疗、纳米酶催化疗法和mild-PTT增强抗肿瘤效果（摘自Small ）

该团队已有研究中，在UiO-66-NH₂（UiO）的纳米级金属有机框架（MOF）表面直接合成金纳米壳，不仅在近红外II区（NIR-II）表现出广泛、强烈的吸收，还实现了高达74.0%的光热转换效率。然而，仅依赖PTT治疗效果较差，且存在药物脱靶等问题。

该研究开发了UAPiGCH纳米复合材料作为“三开关”系统，利用UiO作为UAPi生长的模板。随后，通过“一锅法”合成了基于偶氮苯配体的COF层并用GA封装，最后用肿瘤靶向HA进行修饰。UAPiGCH通过HA-CD44受体介导的内吞作用进入细胞。在缺氧TME中，过表达的偶氮还原酶触发COF中的偶氮键断裂，释放GA并激活UAPi的催化位点。UAPi中的Pd NPs催化内源性H₂O₂的分解，提高氧水平以缓解缺氧，产生·OH杀死肿瘤细胞。此外，Au-Pd_islands在NIR-II区域表现出良好的吸收，能够进行温和PTT。同时，由于UAPiGCH的靶向特异性，仅能在肿瘤细胞中释放GA来抑制HSP90，保护健康细胞的同时，诱导肿瘤细胞凋亡和焦亡。该研究整合了纳米酶催化疗法、化疗和轻度PTT，协同促进树突细胞成熟和T细胞浸润，最终增强抗肿瘤免疫。因此，UAPiGCH不仅提供了高生物安全性，还实现了联合治疗，为乳腺癌治疗提供了有效方法。

参考消息：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/smll.202407553

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