人表皮生长因子受体2（HER2）阳性乳腺癌侵袭性强、复发率高、预后较差。抗HER2治疗为基础的药物治疗，已成为HER2阳性早期乳腺癌的基础方案。有效的新辅助治疗，可以获得更高的病理完全缓解率（pCR）率。但大约有45%~66%接受新辅助化疗联合靶向治疗的患者在术后存在残留病灶，其复发和死亡的风险均有所增加。

恩美曲妥珠单抗（trastuzumab emtansine）是一种靶向HER2的抗体-药物偶联物（ADC），是曲妥珠单抗和美坦新的偶联物，通过“明修栈道，暗度陈仓”的方式，让曲妥珠单抗与癌细胞上的HER2受体结合时，美坦新能顺利进入癌细胞内部，并杀死癌细胞。恩美曲妥珠单抗在早期及晚期乳腺癌的应用都得到了国际指南的推荐，是全球首个获批上市的乳腺癌ADC。2019年，发表于《新英格兰医学杂志》（NEJM）的KATHERINE试验初步结果表明，在新辅助治疗后存在残留病灶的HER2阳性早期乳腺癌患者中，相比于标准辅助治疗，恩美曲妥珠单抗辅助治疗可显著提高患者的3年无侵袭性疾病生存率（88.3% vs. 77.0%，HR=0.5，P＜0.0001），但当时尚未观察到总生存期（OS）显著提高。

无侵袭性疾病生存期：iDFS，治疗到出现以下事件的时间，相关事件包括无同侧浸润性乳腺肿瘤复发、无同侧局部浸润性乳腺癌复发、无对侧浸润性乳腺癌、远处复发或任何原因导致的死亡。

近日，KATHERINE试验的最终结果发表于NEJM，研究结果表明，恩美曲妥珠单抗辅助治疗可将侵袭性疾病或死亡长期风险降低46%，并有效改善OS，7年OS率预估为89.1%。研究结果所提供的长期随访数据，支持了2019年发布的3年初步随访结果，证实了恩美曲妥珠单抗是新辅助治疗后存在残留病灶的HER2阳性早期乳腺癌患者的有效辅助治疗措施。

研究第一作者兼通讯作者，来自匹兹堡大学/UPMC希尔曼癌症中心的Charles E. Geyer, Jr教授表示：“KATHERINE试验是一项具有里程碑意义的临床试验，研究发现了恩美曲妥珠单抗具有很高的抗肿瘤活性，因此，我们研究结果的报告时间比最终预设的时间要更早。这项研究结果也改变了全球HER2阳性早期乳腺癌患者的标准治疗策略”。

截图来源：NEJM

KATHERINE试验纳入了1486例符合入组条件的HER2阳性早期乳腺癌患者，患者均接受了至少6个周期的新辅助化疗，包括至少9周的紫杉烷化疗联合曲妥珠单抗治疗，新辅助治疗后存在残留病灶。手术后，研究人员将患者以1：1的比例随机分配接受曲妥珠单抗标准辅助治疗（6 mg/kg，静脉注射，每3周一次）或恩美曲妥珠单抗（3.6 mg/kg，静脉注射，每3周一次），共14个周期。

恩美曲妥珠单抗组和标准辅助治疗组中位随访时间分别为101.4个月（8.45年）和100.8个月（8.4个月）。截至2023年10月5日，恩美曲妥珠单抗组和标准辅助治疗组分别有70.1%（521例）和62.0%（461例）的患者存活且留在试验中，12%（89例）和17%（126例）患者死亡。

研究结果显示，恩美曲妥珠单抗组和标准辅助治疗组分别有19.7%（146例）和32.2%（239例）患者发生侵袭性疾病事件或死亡事件，侵袭性疾病或死亡长期风险降低了46%（HR=0.54，95%CI：0.44~0.66）。预估恩美曲妥珠单抗组和标准辅助治疗组的7年iDFS率分别为80.8%和67.1%，恩美曲妥珠单抗组的iDFS率显著提高了13.7%。

▲恩美曲妥珠单抗组（蓝色）和标准辅助治疗组（红色）的iDFS对比（图片来源：参考文献[1]）

进一步亚组分析显示，无论激素受体状态、新辅助治疗方案、手术时病理淋巴结状态、年龄、种族、疾病严重程度等情况如何，恩美曲妥珠单抗组的优势始终存在，发生侵袭性疾病事件或死亡事件风险整体降低约50%。

恩美曲妥珠单抗组和标准辅助治疗组7年OS率分别预估为89.1%和84.4%，恩美曲妥珠单抗组7年OS率高出4.7%，死亡风险降低34%（HR=0.66，95%CI：0.51~0.87，P=0.0003）。

▲恩美曲妥珠单抗组（蓝色）和标准辅助治疗组（红色）的OS率对比（图片来源：参考文献[1]）

安全性方面，本次数据截止时与首次数据截止时（2018年7月25日）所报告的不良事件发生率和严重情况均类似。整个试验期间，恩美曲妥珠单抗组和标准辅助治疗组分别有26.1%（193例）和15.7%（113例）患者发生3级或以上不良事件；分别有12.7%（94例）和8.1%（58例）患者发生严重不良事件。

总之，相比于2019年公布的数据，本次研究发现恩美曲妥珠单抗持续改善了iDFS，且OS也显著改善，未发现新的安全性信号。

据匹兹堡大学的公开新闻稿，Charles E. Geyer, Jr教授团队目前在还探索另一款靶向HER2的ADC药物——德曲妥珠单抗（trastuzumab deruxtecan）用于其他类型乳腺癌患者中的效果，如HER2低表达乳腺癌患者，这部分患者应用其他HER2靶向药物的治疗效果不如HER2高表达患者。

“作为研究肿瘤的学者，我们很难满足于现状，除非乳腺癌患者治疗后，可达到100%无癌的生存结局” ，Charles E. Geyer, Jr教授表示道。让我们共同期待生物医药界携手研发出更多能够提高乳腺癌患者临床结局的药物，以挽救更广泛的患者群体。

参考资料

[1] Charles E. Geyer, Jr, Michael Untch, Chiun-Sheng Huang, et al. Survival with Trastuzumab Emtansine in Residual HER2-Positive Breast Cancer. Published January 15, 2025 N Engl J Med 2025;392:249-257.DOI: 10.1056/NEJMoa2406070

[2]University of Pittsburgh. Trastuzumab emtansine improves long-term survival in HER2 breast cancer.  Retrieved 15-Jan-2025 from https://www.eurekalert.org/news-releases/1070345

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