二甲双胍是一种广泛用于治疗胰岛素抵抗性疾病的药物，近年来其在妊娠期的应用逐渐增加，特别是用于治疗妊娠期糖尿病（GD）、2型糖尿病（T2D）和多囊卵巢综合征（PCOS）。研究表明，妊娠期使用二甲双胍能够带来母婴短期获益，如降低母体血糖水平和改善新生儿结局，但其对子代长期代谢健康的影响尚不明确。一些研究显示子代体重指数（BMI）增加及脂肪量增加，而另一些研究则未发现差异。为进一步探讨二甲双胍的长期安全性，本研究通过系统评价和荟萃分析评估妊娠期二甲双胍暴露对子代肥胖指标的长期影响。

本研究采用系统评价和荟萃分析方法，根据Cochrane干预系统评价手册和PRISMA指南进行，研究方案在PROSPERO注册。文献检索范围覆盖Medline、Embase和Cochrane中央注册库，自建库至2024年10月4日。纳入标准为妊娠期二甲双胍暴露与未暴露子代在1至11岁时肥胖指标的对比研究，包括随机对照试验（RCT）及观察性研究。不纳入仅在妊娠早期或妊娠前使用二甲双胍的研究。

两名研究者独立完成文献筛选、数据提取和偏倚风险评估，分别使用Cochrane偏倚风险评估工具V.2和非随机暴露研究偏倚风险评估工具（ROBINS-E）。采用随机效应模型的反向方差法进行荟萃分析，主效应指标为子代BMI z评分、BMI和体重差异。根据GRADE方法学对证据质量进行评估。

共纳入18项研究，涉及7975名妊娠期二甲双胍暴露的子代及超过100万名未暴露子代。暴露子代的平均随访年龄为4.4岁。总体分析显示，二甲双胍暴露子代的BMI z评分、BMI或体重与未暴露组无显著差异（标准化均值差[SMD]为-0.02，95%置信区间[CI]：-0.11至0.07）。按随访年龄分层分析，在1至3岁时，暴露组BMI z评分略高（SMD为0.15，95%CI：0.04至0.27），但3至6岁及6至11岁时两组间无差异。

按母体诊断分组分析发现，妊娠期糖尿病和肥胖组子代间BMI无显著差异，而PCOS组暴露子代的BMI z评分显著高于未暴露组（SMD为0.31，95%CI：0.00至0.62）。在其他肥胖相关指标如超重、肥胖发生率及腰围方面，暴露组与未暴露组均无显著差异。

研究中未发现严重不良事件，但观察性研究中由于依赖处方记录可能存在暴露分类偏倚，且部分研究样本量有限，导致异质性增加。

随访年龄阶段下，子宫内暴露和未暴露于二甲双胍的儿童体重指数（BMI）z评分/BMI的森林图。（A）12个月至3岁，（B）3至6岁，（C）6至11岁

本研究表明，妊娠期二甲双胍暴露对子代长期肥胖指标无显著不良影响，进一步支持其在妊娠期的安全性。然而，针对PCOS母亲的研究提示需警惕子代潜在的体重增加风险。未来需更大样本量的长期随访研究以验证本研究结果，特别是在青春期及成年期对子代代谢健康的影响。

原始出处：

Intrauterine metformin exposure and adiposity outcomes in children: a systematic review and meta-analysis. BMJ Open. 2025 Jan 8;15(1):e088653. doi: 10.1136/bmjopen-2024-088653. PMID: 39779258.

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