代谢功能障碍相关性脂肪性肝炎（MASH），以前称为非酒精性脂肪性肝炎（NASH），是一种进行性肝脏疾病，其特征是肝脏中脂肪堆积过多，肝脏炎症和肝细胞损伤（组织学上通过存在气球证实），伴或不伴纤维化，与肝相关并发症和死亡有关。替西帕肽是一种葡萄糖依赖性促胰岛素多肽 (GIP) 和胰高血糖素样肽-1 (GLP-1) 受体激动剂。它是一种新型GIP/GLP-1受体双重激动剂，具有强效的控糖和减重作用，其于2022年5月经美国FDA批准上市，作为饮食和运动的辅助治疗，以改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。除此之外，在临床试验上也可以查询到它还在开展睡眠呼吸暂停综合征、心力衰竭、NASH等与代谢异常相关适应症的临床试验。关于替西帕肽在治疗伴有中度或重度纤维化的MASH患者中的疗效和安全性尚不清楚。这项研究探究了替西帕肽在活检证实的MASH和中重度纤维化患者中的疗效和安全性。

研究人员开展了一项2期、剂量探索性、多中心、双盲、随机、安慰剂对照试验，纳入经活检确诊为MASH且纤维化分期为F2或F3（中度或重度）的受试者。受试者被随机分配接受每周一次皮下注射替西帕肽（5毫克、10毫克或15毫克）或安慰剂，持续52周。主要终点是第52周时MASH缓解且无纤维化恶化。一个关键次要终点是至少改善（降低）一个纤维化分期且无MASH恶化。

在190例随机入组的受试者中，有157例在第52周时有可评估的肝活检结果；对于缺失值，我们假设其将遵循安慰剂组的结果模式进行估算。在安慰剂组中，符合MASH缓解且无纤维化恶化标准的受试者比例为10%；在5毫克替西帕肽组中，该比例为44%；在10毫克替西帕肽中，该比例为56%；在15毫克替西帕肽组中，该比例为62%（三组比较P均<0.001）。在未发生MASH恶化的情况下，至少改善一个纤维化分期的受试者比例在安慰剂组中为30%，在5毫克替西帕肽组中为55%，在10毫克替西帕肽组中为51%，在15毫克替西帕肽组中为51%。替西帕肽组最常见的不良事件为胃肠道事件，且大多数严重程度为轻度或中度。

 

在这项纳入伴有中度或重度纤维化的MASH患者的2期试验中，与安慰剂相比，为期52周的替西帕肽治疗在MASH缓解且无纤维化恶化方面更有效。需要更大规模、更长期的试验来进一步评估替西帕肽治疗MASH的疗效和安全性。

 

原文出处：

Loomba R, Hartman ML, Lawitz EJ, Vuppalanchi R, Boursier J, Bugianesi E, Yoneda M, Behling C, Cummings OW, Tang Y, Brouwers B, Robins DA, Nikooie A, Bunck MC, Haupt A, Sanyal AJ; SYNERGY-NASH Investigators. Tirzepatide for Metabolic Dysfunction-Associated Steatohepatitis with Liver Fibrosis. N Engl J Med. 2024 Jul 25;391(4):299-310. doi: 10.1056/NEJMoa2401943. Epub 2024 Jun 8. PMID: 38856224.

Tags： NEJM：替西帕肽治疗代谢功能障碍相关脂肪性肝炎伴肝纤维化