T-ALL NGS分类

既往曾有报道，携带NOTCH1和/或FBXW7突变而无K-N-RAS和PTEN基因改变的成人和儿童T细胞急性淋巴细胞白血病（T-ALL）患者预后更优。高通量二代测序策略（NGS）的可用性进一步提高了完善T-ALL预后预测的机会。因此学者对大样本成人T-ALL和儿童T-ALL进行了靶向全外显子组测序，根据突变分为高危和低危亚组，并将NGS结合白细胞计数和MRD后进一步予以完善，结果近日发表于《Blood》。

研究结果

研究纳入198例来自GRAALL-2003/2005方案的首次缓解（CR1）的成人T-ALL和242例来自FRALLE2000T的儿童T-ALL。对成人T-ALL进行72个T-ALL相关癌基因的靶向全外显子组测序，NOTCH1突变是最常见的突变，影响77%的成人T-ALL患者，其次为CDKN2A突变（66%），PHF6突变（50%）、BCL11B突变（22%）、DNM2突变（20%）和FBXW7突变（19%）。

GRAALL队列曾报道使用Sanger或NGS技术开发的NOTCH1/FBXW7/RAS/PTEN（NFRP）分类，作者结合基因突变状态建立了新的NGS分类，也是T-ALL 中第一个基于 NGS 的分类，其预测累积复发率、总生存率和无病生存率的受试者工作特征曲线下面积（ROC-AUC）均更优。低危患者定义为携带NOTCH1/FBXW7、PHF6或 EP300 突变但不携带N-K-RAS、PI3K通路（PTEN、PIK3CA和PIK3R1）、TP53、DNMT3A、IDH1/2和 IKZF1 改变，5年累积复发率 (CIR) 为21%；其余患者均为高危，5年 CIR为47%。作者还在儿童队列中外部验证了该分层。

在成人和儿童队列中，基于 NGS 的分类具有高度预后性，与微小残留病 (MRD) 和白细胞计数 (WBC) 无关。将基于 NGS 的分类整合到综合风险分层模型中，包括诊断时的 WBC 计数（≥200x10⁹/L）和诱导结束时的MRD（≥10^-4），高危组为高危NGS伴高WBC或MRD，低危组为低危NGS伴低WBC和低MRD，中危组为剩下患者；该模型可识别高危组 (CR1-ADV，患者中25%，CR后5年 CIR 为51%，5年OS为53%)、中危组（CR1-INT，患者中43%，5年 CIR 为26%，5年OS为81%）和低危组 (CR1-FAV，患者中32%，5年 CIR 为12%，5年OS为93%)。

总结

作者通过识别新的分子学特征，完善了成人和儿童T-ALL的预后预测精准度。基于 NGS 的分层结合 WBC 和 MRD 可使 T-ALL 的预后分类变得更清晰，并确定可能从创新治疗方法中获益的新患者亚组。事实上部分高危遗传学改变已经有可靶向的药物，例如PI3K通路抑制剂和选择性IDH1/IDH2抑制剂，可考虑使用精准医疗。

但需要注意的是，该研究中报道的基因异常频率与其他报道有所差异，因此这种基于NGS的分类是否在现代治疗方案和不同种族中仍可行，还有待观察。此外，NGS分类“低危”患者的5年CIR很高（21%），即使使用NGS/WBC/MRD算法，按照儿童标准也相对较高（12%），因此仍有改进的空间。而且难治性患者被排除在分析之外，该分类是否对该队列有效尚未报道，而且这些患者需要治疗策略，因为许多复发患者正是那些对诱导治疗难治但对后续治疗有反应的患者，包括AIEOPBFM 2000和COG AALL0434给出的巩固/方案1B。

参考文献

1.Simonin M,et al.NGS-based stratification refines the risk stratification in T-ALL and identifies a Very High-Risk subgroup of patients.Blood . 2024 Oct 10;144(15):1570-1580. doi: 10.1182/blood.2023023754.

2.Newman H,Teachey  DT.A T-ALL order: a new risk classifier for T-ALL.Blood . 2024 Oct 10;144(15):1545-1547. doi: 10.1182/blood.2024025623.

Tags： 【Blood】通过NGS完善T-ALL的风险分层并定义极高危亚组