多种营养药物的口服靶向纳米策略因其优异的患者依从性、成本效益和生物相容性而在溃疡性结肠炎（UC）治疗中引起了越来越多的关注。然而，营养保健品的实际靶向递送和生物有效性受到其较差的溶解度、胃肠道内滞留和基底渗透性的极大限制。

有鉴于此，吉林大学杜志阳副教授等人开发了由季铵壳聚糖（HTCC）外壳和琥珀酸修饰的γ-环糊精（SACD）核心组成的可控结肠靶向纳米粒子（NP），用于精确治疗UC。蛋清衍生肽（EWDP，典型的食品衍生肽）不仅可以作为潜在的交联剂，诱导与上述生物聚合物的差异组装（differential coassembly），还可以帮助改善疏水性姜黄素（Cur）以及营养增强剂的溶解性，以实现结肠炎治疗口服的协同作用。更具体地说，具有更高EWDP共组装效率的NP表现出更好的pH敏感胶体可调性（例如，更小的尺寸、更高的刚性和粗糙度）和强大的营养保健品（EWDP/Cur）共负载能力（24.0-33.2%≫10%，pH 2.0-7.0）。与纯营养保健品相比，NP通过更快的粘液渗透和巨噬细胞转运，间接调节全身炎症反应，表现出优异的细胞吸收（近10倍）和口服生物利用度（4.19-5.05倍）增强。NP的可持续顺序释放和靶向积累直接促进了与结肠微环境的相互作用。此外，氨基酸代谢的关键作用再次证实了EWDP组装效率在维持肠道稳态中的重要性。总的来说，这项研究将为UC口服靶向治疗的食品衍生肽（如EWDP）共组装纳米平台的可编程设计提供一个简单、定量和多功能的视角。相关工作以“Programmable Food-Derived Peptide Coassembly Strategies for Boosting Targeted Colitis Therapy by Enhancing Oral Bioavailability and Restoring Gut Microenvironment Homeostasis”为题发表在ACS Nano。

【文章要点】

蛋清衍生肽（EWDP）作为一种优秀的食物衍生肽源，因其在维持肠道屏障功能和微生物群平衡方面的突出能力而在UC治疗中引起了越来越多的关注，这对结肠炎的发病机制和进展至关重要。作者之前的研究表明，EWDP可以通过其丰富的基团和结合位点与各种基于生物聚合物的材料（如蛋白质和多糖）充分共组装，作为关键的构建块为相应的纳米粒子（NP）提供更好的生物安全性、胶体性质、药物负载能力和增强的渗透性和保留（EPR）效应（Journal of Agricultural and Food Chemistry (2023), 71 (30), 11304-11319；Food Research International (2023), 172）。壳聚糖衍生物和环糊精（CD）的复合物被认为是装载多种营养药物的有前景的生物聚合物载体，因为它们在亲水/疏水结构域、粘膜粘附行为和胃肠稳定性方面具有理想的互补性。不幸的是，环糊精的电中性特征使得很难充分驱动EWDP参与共组装过程，从而限制了上述优势的充分利用。而琥珀酸（SA，一种二羧酸）酯化偶联可以有效地扩展疏水腔区域，并为初始CD引入明显的电离特性，从而精确地弥补了之前的结构缺陷。此外，SA对大肠中高度表达的单羧酸转运蛋白（MCT）具有优异的靶向亲和力，MCT在调节乳酸、短链脂肪酸和口服前药（如5-ASA）的口服吸收中起着至关重要的作用。因此，整合EWDP共组装和SA修饰的优点将为靶向UC治疗的有效和生物相容性协同递送策略的设计打开一扇门。与此同时，对“结构-活性”关系的解读相对忽视了肽共组装有效性（包括组装肽和未组装肽）对组装整体结果的重要性，这使得现有的方法（如调节肽序列、浓度、反应温度、pH值等）和理论难以普遍准确地定制或预测共组装的结构特征。受这些问题的启发，本研究探索了可控、可扩展和通用的指导方针，用于精确设计肽共组装生物材料（图1）。在此，作者首先通过酯化制备了带负电荷的SA修饰的γ-CD（SACD），以诱导结肠靶向递送和差异EWDP共组装，以制备基于生物聚合物的NP（共组装模板：SACD和带正电荷的季铵壳聚糖，HTCC）。

图1 共组装NPs的制备及胶体性能表征

姜黄素（Cur，一种具有自荧光特性和抗炎活性的典型疏水性多酚）被用作模型药物，以探索精确缓解UC的潜在协同肝脏增强作用。之后，由多种非共价相互作用驱动的差异EWDP共组装赋予了NP优异的胶体柔韧性、智能肠道反应和强大的负载能力增益（<10%）。对结肠炎小鼠口服给药后，这些共组装的NP可以以间接和直接的方式实现结肠炎治疗所需的口服协同作用。NP的增强口服吸收和结肠靶向积累可以通过改变微生物群平衡和代谢、维持肠道屏障和调节免疫稳态来显著促进体内协同作用（图2）。

图2 可编程食物衍生肽共组装策略及其用于促进口服靶向结肠炎治疗的示意图

原文链接：

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.4c11108?articleRef=control

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