晚期动脉粥样硬化是急性心血管事件的病理基础，尽管进行了现代治疗，但仍有复发临床事件的显著残余风险。泡沫状巨噬细胞的死亡是斑块进展的主要因素，但其潜在机制仍不清楚。

2024年12月27日，哈尔滨医科大学田进伟、李水洁、季勇、于波及华东理工大学张健共同通讯在Developmental Cell在线发表题为“HMOX1-LDHB interaction promotes ferroptosis by inducing mitochondrial dysfunction in foamy macrophages during advanced atherosclerosis”的研究论文，该研究表明HMOX1-LDHB相互作用通过在晚期动脉粥样硬化期间诱导泡沫巨噬细胞线粒体功能障碍而促进铁死亡。

大量和单细胞RNA测序证明，在晚期动脉粥样硬化中大量铁积聚促进泡沫巨噬细胞铁死亡，特别是在髓样细胞2 (TREM2^low)泡沫巨噬细胞上表达的触发受体的低表达。该簇表现出低氧化磷酸化(OXPHOS)的代谢特征，增加了铁死亡的敏感性。在机制方面，上调的血红素氧合酶1(HMOX1)-乳酸脱氢酶B (LDHB)相互作用使Lon肽酶1 (LONP1)降解线粒体转录因子A (TFAM)，导致线粒体功能障碍和铁死亡。给予线粒体靶向活性氧(ROS)清除剂MitoTEMPO(线粒体靶向TEMPO)或LONP1抑制剂硼替佐米可恢复泡沫巨噬细胞中的线粒体稳态，并缓解动脉粥样硬化。总之，该研究阐明了泡沫状巨噬细胞铁死亡的细胞和分子机制，为晚期动脉粥样硬化提供了潜在的治疗策略。

动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)仍然是全球发病率(总体为48.6%)和死亡率(每年1905万)的主要原因。晚期动脉粥样硬化斑块以大面积坏死核心和薄纤维帽为特征，是急性心血管事件和ASCVD治疗后复发临床事件的基础。尽管采取了抗炎和血脂管理干预措施，但即使在治疗良好的个体中，仍存在大量残余心血管风险。动脉粥样硬化进展的一个标志是载有胆固醇的泡沫状巨噬细胞的扩张和随后的死亡，这显著增加了血管炎症和斑块破裂的风险。了解泡沫状巨噬细胞死亡的分子机制对于解释动脉粥样硬化的发病机制和发现治疗靶点至关重要。

铁死亡是一种以铁依赖性脂质过氧化为特征的调节性细胞死亡。据报道，在动脉粥样硬化进展过程中，铁大量积累，血红素加氧酶1 (HMOX1)等关键铁代谢基因显著上调。因此，针对铁死亡提出了一种潜在的治疗策略。然而，巨噬细胞在不同动脉粥样硬化阶段的复杂性掩盖了其对泡沫巨噬细胞的影响。

机理模式图（图源自Developmental Cell ）

在动脉粥样硬化过程中，重塑线粒体代谢可动态改变巨噬细胞表型。线粒体可能在泡沫状巨噬细胞死亡中发挥作用，但在铁死亡过程中HMOX1上调如何导致线粒体功能障碍仍不清楚。线粒体转录因子A (TFAM)是线粒体转录和复制的关键激活因子，主要被Lon肽酶1 (LONP1)降解，HMOX1在介导这一过程中的潜在作用需要进一步探索。

该研究通过对人类斑块的多组学分析，确定了泡沫状巨噬细胞亚簇，其特征是髓样细胞2上表达的触发受体(TREM2low)的低表达，是参与铁死亡的主要簇。在这个亚组中，线粒体中HMOX1和乳酸脱氢酶B (LDHB)之间增强的直接结合破坏了LDHB-LONP1相互作用，并加速了LONP1介导的TFAM降解，随后导致线粒体功能障碍和增加的铁死亡敏感性。Hmox1的髓样特异性缺失、通过MitoTEMPO消除线粒体活性氧(ROS)或通过硼替佐米抑制LONP1介导的TFAM降解可改善体内动脉粥样硬化的严重程度。总之，该工作阐明了铁死亡在动脉粥样硬化中的作用和潜在的分子机制，为治疗策略提供了见解。

参考消息：

https://www.cell.com/developmental-cell/fulltext/S1534-5807(24)00733-0#au33

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