在哺乳类动物中，心肌细胞通常在出生后不久便脱离细胞周期，导致大多数细胞最终分化。在成年心脏中，由于增殖能力的丧失，心肌细胞体积增大，进而发生肥厚以减轻心室壁的压力。生理性心肌肥厚是身体生长的一种自然适应反应，而病理性心肌肥厚则是由高血压和心肌梗死等病理状态引起的持续和异常的血流动力学应激所导致。血流动力学刺激最初促使心肌肥厚作为一种缓解心室壁应激的代偿机制；然而，长期的超负荷可导致心功能障碍，最终导致心力衰竭。

心可舒（XKS）是一种获得专利的中药制剂，主要应用于心血管疾病的治疗，尤其对于冠状动脉心脏病及其伴随的心理问题，如焦虑和抑郁，具有显著疗效。该药物的配方由五种传统中药材构成：丹参、葛根、三七、山楂和木香。这些成分协同作用，能够促进血液循环、消除瘀血、缓解气滞疼痛，并有助于增强心脏功能，同时减轻患者的心理压力。此外，XKS能够降低心肌细胞内的钙离子过载，改善心脏缺血性损伤中的代谢功能障碍。

近日，一篇发表在《Phytomedicine》杂志，名为“Xinkeshu formula restrains pathological cardiac hypertrophy through metabolic remodeling via AMPK/mTOR pathway”的文章从代谢重塑的视角探讨了XKS对病理性心肌肥厚可能具有的保护效应。

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XKS可减轻小鼠心肌肥厚

为研究XKS对病理性心肌肥厚的心脏保护效应，该研究通过TAC手术构建了小鼠模型，并进行了为期四周的XKS治疗。TAC手术导致心肌肥厚，经XKS治疗后心肌恢复至正常状态（图2a）。组织学分析揭示，XKS的给药减轻了心肌细胞纤维的大小，减少了心肌细胞的横截面面积（图2b）。同时，XKS显著降低了肥大心脏中（Nppa、Nppb和Myh7）基因的表达（图2c）。超声心动图显示，XKS恢复了EF的损失和FS的缩短，并降低了LVAWd和LVPWd（图2d），从而改善了心脏的收缩力和舒张功能。此外，研究选取了抗心衰药物Entresto作为阳性对照，该药物为血管紧张素受体奈普利菌素，用于治疗射血减少的心力衰竭患者。结果显示，Entresto能有效改善TAC诱导的心肌肥厚和心功能障碍。综合以上研究结果，XKS能够减轻心肌肥厚的重构。

图2 XKS可减轻小鼠的病理性心肌肥厚

XKS抑制心脏纤维化

过量的细胞外基质（ECM）沉积会对心肌的弹性造成损害，并抑制心脏的可塑性，进而导致纤维化现象。因此，研究继而探讨了XKS对心肌纤维化的作用。Masson染色结果显示，与假手术组相比，经TAC手术处理后，心脏的胶原积累有所增加，而XKS治疗则减少了心肌中排列有序的胶原沉积（图3a）。此外，在接受XKS处理的小鼠中，纤维化相关蛋白（纤维连接蛋白、波形蛋白和α-平滑肌肌动蛋白）的表达亦显著降低（图3b）。实时定量聚合酶链反应（RT-qPCR）结果表明，XKS处理能够抑制Il1b和Il18基因的表达（图3c）。同样，XKS亦能有效对抗由异丙肾上腺素（iso）诱导的小鼠心肌纤维化和炎症反应（图3d-f）。

图3 XKS抑制小鼠心脏纤维化

XKS通过AMPK激活抑制心肌细胞肥大

研究还探讨了XKS在Ang II处理后对心肌细胞的作用。鉴于Phalloidin染色的应用，研究者采用新生大鼠心肌细胞替代H9c2细胞。XKS显著减轻了Ang II诱导的心肌细胞肥大（图4a），并抑制了Nppa、Nppb和Myh7及Vegf的表达（图4b，c）。mTORC1促进蛋白质合成，其激活与肌肉肥大相关，而AMPK通过磷酸化作用使mTORC1失活。

鉴于mTORC1活性在生理性和病理性肥大过程中均有所升高，研究探究了XKS是否能够通过调节AMPK/mTOR通路来缓解心脏肥厚。在Ang II刺激的H9c2细胞中，AMPK活性降低时，XKS通过磷酸化作用恢复了AMPK活性（图4d）。同时，XKS通过促进Raptor在S792位点的磷酸化来抑制mTORC1活性（图4d）。S6K1和4EBP作为mTORC1的关键效应因子，其磷酸化水平的下降进一步证实了XKS在mTORC1失活中的作用。在经过XKS处理的小鼠心脏中，亦观察到了类似的变化（图4f，g）。

图4 XKS调控心肌细胞中的AMPK和mTOR

XKS在心肌肥大过程中重塑代谢

在心肌肥大发生的过程中，代谢过程经历了重新编程，以适应生物合成过程中对能量和代谢产物需求的增加。Ang II的刺激作用增强了H9c2细胞的糖酵解能力，通过Pkm基因的诱导作用，促进了H9c2细胞的糖酵解过程，并提升了乳酸的产量。这些变化通过XKS处理得到了调整（图5a，b）。与此同时，伴随着糖酵解能力的提升，Ang II的刺激同样促进了线粒体的氧化作用，而XKS的介入则降低了氧消耗率（OCR）（图5c）。因此，XKS的介入导致了线粒体膜电位的下降以及ATP生成的减少（图5d、e）。综上所述，XKS通过调节代谢重构过程，发挥抑制心肌肥厚的作用。

图5 XKS调节糖酵解和线粒体氧化

结论

研究揭示，XKS通过AMPK/mTOR信号通路调控代谢重塑，有效抑制了病理性心脏肥大，为其在心脏保护领域的作用提供了新的理解。

参考文献：

Zhao YJ, Wu WH, Niu KM, Zhang WJ, Li SR, Bao RL, Chen KR, Ma G, Liu B, Qi LW, Xiao P, Pan A. Xinkeshu formula restrains pathological cardiac hypertrophy through metabolic remodeling via AMPK/mTOR pathway. Phytomedicine. 2024 Dec 11;136:156309. doi: 10.1016/j.phymed.2024.156309

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